Головна
Головна // Медицина // Педіатрія
Попередня Наступна
Папая А. В., Жукова Л. Ю.. Анемії у дітей, 2001 - перейти до змісту підручника

Патогенез

Згідно сучасним уявленням, заснованим на численних культуральних, електронно-мікроскопічних, гістологічних, біохімічних, ферментативних методах дослідження, в патогенезі АЛ мають значення три основних механізми: безпосереднє пошкодження поліпотентних стовбурових клітин (ПСК), зміна мікрооточення стовбурової клітини і внаслідок цього гальмування або порушення її функції; імунопатологічні стан. Патогенез придбаних АА представлений на схемі 5.



Схема 5.

 Патогенез придбаних апластичні анемій

.

За сучасними уявленнями, причиною панцитопенії на клітинному і кінетичному рівні є значне зниження кількості ПСК і більш зрілих коммітірованних попередників еритро-, миело- і тромбоцітопоеза. Певну роль відіграє і якісний дефект резидуальних стовбурових клітин, що виражається в їх нездатності продукувати адекватну кількість зрілих нащадків. Дефект ПСК є первинним розладом, який проявляється або посилюється при впливі різних етіологічних факторів. Первинність дефекту ПСК, як провідного чинника патогенезу АА, грунтується на виявленні у хворих різкого зниження колонієутворюючих здатності клітин кісткового мозку, що зберігається навіть в період клініко-гематологічної ремісії, і виявленні морфологічно дефектних клітин гемопоезу, що свідчать про функціональну неповноцінність ПСК. Встановлено, що при зниженні рівня ПСК більш ніж на 10% від норми виникає дисбаланс процесів диференціації і проліферації з переважанням диференціації, ніж, найімовірніше, і пояснюється зниження колонієутворюючих здібності кісткового мозку. Первинність дефекту ПСК при АА підтверджується наступними фактами:

| Розвиток АА можливо на фоні прийому хлорамфеніколу (левоміцетнна), необоротно ингибирующего включення амінокислот у білки мітохондрій і синтез РНК в клітинах-попередниках кісткового мозку, що призводить до порушення їх проліферації та диференціації;

| Променеві впливи викликають загибель частини ПСК і розвинулися в стовбурової системі опромінених зміни можуть бути причиною АА;

| Доведена ефективність алогенних трансплантації кісткового мозку при АА;

| Підтверджена зв'язок АА з клонально захворюваннями - можлива трансформація АА в пароксизмальную нічну гемоглобинурию, мієлодиспластичний синдром, гострий мієлобластний лейкоз.

В даний час вважають, що редукція пулу гематопоетичних попередників опосередкована механізмом запрограмованої клітинної смерті (апоптозом). Причиною розвитку аплазії кровотворення, ймовірно, є підвищений апоптоз стовбурових клітин. Підвищена схильність стовбурових .клеток до апоптозу може бути вродженою (такий механізм постулював для вроджених аплазию) або індукованої гіперекспресією проапоптотических генів активованими учасниками імунної відповіді (ідіопатичні аплазії, аплазії після інфузій донорських лімфоцитів) або мієлотоксичними впливами (у-випромінювання) [Young NS et al ., 1997]. Встановлено, що темпи скорочення пулу попередників і конкретні ефекторні механізми апоптозу відрізняються при різних варіантах АА.

Важливим аспектом патогенезу АА є патологія кроветворного микроокружения. Можливий первинний дефект клітин кроветворного микроокружения, про що свідчить зменшення колонієутворюючих функції фібробластів кісткового мозку і зміна ультраструктурних і ультрацітохіміческіе показників кістковомозкових клітин стромального мікрооточення. Так, у хворих АА поряд з тотальним жировим переродженням відзначаються загальні для всіх стромальних клітин зміни, незалежно від їх локалізації в паренхімі кісткового мозку. Крім того, виявлено збільшення вмісту мітохондрій, рибосом і полісом в цитоплазмі клітин. Можливий дефект функції строми кісткового мозку, що призводить до зменшення здатності стромальних клітин виділяти гемопоетичні ростові фактори.
Істотна роль у зміні кроветворного микроокружения відводиться вірусам. Відомо, що є група вірусів, здатних впливати на клітини кісткового мозку - це вірус гепатиту С, вірус Денге, вірус Епштейна-Барр, цитомегаловірус, парвовирус В19, вірус імунодефіциту людини. Віруси можуть впливати на гемопоетичні клітини як безпосередньо, так і через зміну кроветворного микроокружения, про що свідчить виявлення множинних патологічних включенні в ядрах практично всіх клітин строми за даними електронної мікроскопії. Персистуючі вірусні частки здатні впливати на генетичний апарат клітин, тим самим спотворюючи адекватність передачі генетичної інформації іншим клітинам і порушуючи міжклітинний взаємодія, що може передаватися у спадок.

Значимі імунологічні механізми розвитку АА Описано різні імунні феномени, мішенню яких може бути гемопоетичних тканини: посилення активності Т-лімфоцитів (головним чином, з фенотипом СD 8) зі збільшенням вироблення інтерлейкіну-2 і пригніченням інтерлейкіну-1, депресія активності природних кілерів, порушення дозрівання моноцитів в макрофаги, підвищення продукції уінтерферона, можливо, наявність антитіл, що пригнічують активність колонієутворюючих клітин. Повідомляється про посилення експресії антигенів гістосумісності DR 2 і про підвищений рівень фактора некрозу пухлини, який є потенційним інгібітором гемопоезу. Зазначені імунологічні зрушення призводять до інгібування гемопоезу і сприяють розвитку аплазії кровотворення.

Таким чином, в основі розвитку АА лежать мультифакторні патологічні механізми.

В результаті шкідливого впливу кістковий мозок хворих АА зазнає ряд істотних змін. Неминучим є зменшення вмісту в ньому пролиферирующих кровотворних клітин, що призводить до вираженого в різній мірі зменшення клітинної (ядерності) кісткового мозку, а також до заміщення кісткового мозку жировою тканиною (жирова інфільтрація), збільшенню числа лімфоїдних елементів і клітин строми. У важких випадках відбувається практично повне зникнення кровотворної тканини. Відомо, що тривалість життя еритроцитів при АА вкорочена, що, як правило, обумовлено зниженням активності окремих еритроїдних ферментів, одночасно з цим в періоді загострення хвороби відзначається підвищення рівня фетального гемоглобіну. Крім того, встановлено, що відбувається внутрікостномозговое руйнування еритроїдних клітин.

Патологія лейкопоеза проявляється зменшенням числа гранулоцитів і порушенням їх функції, є структурні зміни лімфоїдного пулу в поєднанні з порушенням кінетики лімфоцитів. Знижені показники гуморального імунітету (концентрація іммуноглобінов G і А) і неспецифічних факторів захисту (8-лізини, лізоцим). Порушення тромбоцітопоеза виражається в тромбоцитопенія, різкому зменшенні числа мегакаріоцитів в кістковому мозку, різних морфологічних змінах. Тривалість життя тромбоцитів помірно вкорочена.

У патогенезі спадкових АА велике значення надається генетичних дефектів і впливу несприятливих впливів на ранніх етапах ембріогенезу. В даний час встановлено, що виникнення спадкових АА пов'язано з підвищеною вродженою схильністю ПСК до апоптозу. Можливо спадкування анемії Фанконі по аутосомно-рецесивним типом; близько 10-20% хворих народжені від близькоспоріднених шлюбів. Цитогенетичні дослідження, проведені у дітей з анемією Фанконі, виявили виразні зміни в структурі хромосом у вигляді різних хромосомних аберацій (хроматидні розриви, проломи, перебудови, обміни, ендоредуплікаціі), обумовлених змінами в хромосомах 1 і 7 (повна або часткова делеція або трансформація). Раніше вважалося, що в основі патогенезу анемії Фанконі лежить дефект репарації ДНК, оскільки багато агентів, звані кластогенних, застосовуються для діагностики анемії Фанконі, вказуючи на вищезгаданий механізм. Ці агенти (мітоміцин С, діепоксібутан, азотистий іприт) пошкоджують ДНК, викликаючи зшивання між її ланцюжками, всередині ланцюжків і їх розриви.
В даний час альтернативної гіпотезою може вважатися припущення, що підвищена чутливість клітин хворих на анемію Фанконі до мітоміцину С пов'язана з пошкодженнями, викликаними радикалами кисню, а не порушеннями в перехресних зв'язках ниток ДНК. Вільні радикали кисню включають супероксидний аніон, пероксид водню і гідроксильних радикал. Вони є мутагенами, а гідроксильний іон, зокрема, може викликати хромосомні порушення і розриви ДНК. Існують різні детоксикаційні механізми для видалення вільних радикалів кисню і захисту клітин від пошкодження. До них відносяться ферментативні системи супероксиддисмутази (СОД) і каталази. Додавання СОД або каталази до лімфоцитів хворих на анемію Фанконі зменшує пошкодження хромосом. Клінічні дослідження з використанням рекомбінантної СОД показали, що при її призначенні в ряді випадків відбувається зменшення числа поломок. Отримані дані послужили підставою для перегляду ролі вільних радикалів кисню в існуванні підвищеної чутливості клітин хворих на анемію Фанконі до мітоміцину С і для вивчення ролі апоптозу в даній ситуації. Мітоміцин С існує в інактивована стані і у вигляді оксиду. Безліч ферментів у клітині може каталізувати втрату одного електрона в молекулі мітоміцину С, яка стає високоактивної. При низькій концентрації кисню, яка існує в клітинах гіпоксірованних клітинних ліній, мітоміцин С реагує з ДНК і призводить до утворення перехресних зшивок. Однак при високій концентрації кисню, яка типова для звичайної клітинної культури, мітоміцин С переокісляется киснем з утворенням вільних радикалів кисню, і його здатність утворювати зшивки з ДНК значно редукується. Вивчення апоптозу, проведене за допомогою спеціальних дослідницьких систем, показало, що при низькій (5%) концентрації кисню відмінності у вираженості апоптозу в нормальних клітинах і клітинах хворих на анемію Фанконі відсутні. Однак при високій концентрації кисню (20%), що сприяє утворенню вільних радикалів під впливом мітоміцину С, апоптоз в клітинах хворих на анемію Фанконі більш виражений і якісно інший, ніж у нормальних клітинах.?

При анемії Блекфена - Даймонда встановлено, що захворювання не пов'язане ні з втратою здатності микроокружения до підтримання еритропоезу, ні з реакцією імунної системи проти еритроїдних попередників (дослідження, що підтримують цю гіпотезу, показали трансфузійної-залежну алоімунізації). Найбільш ймовірна гіпотеза виникнення анемії Блекфена-Даймонда - внутрішньоклітинний дефект механізмів сигнальної трансдукції або факторів транскрипції на етапі раннього гемопоезу (найраніший еритроїдної попередник або поліпотентних стовбурова клітина). Такі зміни можуть призвести до посилення чутливості еритроїдних клітин до апоптозу: при культивуванні in vitro без еритропоетину такі клітини входять в запрограмовану клітинну загибель швидше, ніж нормальні клітини від осіб контрольної групи [Perdahl E. В. et al., 1994].

Генетика анемії Блекфена -Даймонда: більш ніж 75% випадків - спорадичні, у 25% хворих виявлена мутація гена, розташованого на хромосомах 19ql3, що кодує рибосомальних протеїн S19. Наслідком зазначеної мутації і є виникнення анемії Блекфена -Даймонда. Мутація гена виявлена і при спорадичних, і при сімейних випадках анемії, коли в одній сім'ї спостерігається кілька хворих даної анемією. Сімейні випадки включають явне домінантне успадкування анемії у пробанда і в одного з батьків або виникнення аномалій у народжених один за одним сіблінгов; не виключена можливість аутосомно-рецесивного і зчепленого з Х-хромосомою типів успадкування. Були виявлені випадкові аномалії у більшості хворих анемією Блекфена-Даймонда, наприклад, аномалії хромосом 1 і 16.
Попередня
Наступна
Перейти до змісту підручника

Інформація, релевантна "Патогенез"

  1. Гігієна дівчинки дошкільного віку
    При досягненні дошкільного віку, тобто того періоду, коли дитину відлучають від грудей і він починає самостійно ходити, виникають нові вимоги гігієнічного догляду за дитиною. Потрібно враховувати, що дитина починає отримувати різноманітні продукти харчування, зворушує і навіть тягне в рот багато з навколишніх його предметів. Батьки повинні пам'ятати, що в навколишньому середовищі завжди є
  2. ІСТОРІЯ РОЗВИТКУ гормональної контрацепції
    Створення гормональної контрацепції стало новою віхою в попередженні вагітності. Ще в другій половині минулого століття було відзначено, що під час вагітності припиняється дозрівання фолікулів, тобто в цей період стає неможливою повторна вагітність. Виходячи з цього, Людвіг Хабербладт ще в перші роки нашого століття довів у експерименті, що екстракт жовтого тіла
  3. Кровотеча в послідовно (III) ПЕРІОДІ ПОЛОГІВ
    Кровотеча в послідовно (III) періоді пологів може бути обумовлено наступними причинами: - порушенням відділення плаценти, викликаним її щільним прикріпленням або збільшенням плаценти; - Порушенням виділення посліду внаслідок обмеження його в області внутрішнього зіву, в результаті чого може розвинутися і порушення скорочувальної здатності матки; - Пошкодженням м'яких родових шляхів:
  4. МЕТОДИ ОЦІНКИ СТАНУ ПЛОДА
    При фізіологічному перебігу вагітності стан плода оцінюють на підставі: - результатів зіставлення розмірів матки і плоду з терміном гестації; - Аускультації серцевих тонів плода при кожному відвідуванні вагітною жіночої консультації: - рухової активності плода; - Результатів УЗД, яке проводиться при термінах вагітності 18-22 тижнів, 32-33 тижнів і перед пологами (для
  5. Завдання 12. мимовільно неповний аборт
    Вагітна М, 20 років, 20 жовтня доставлена в гінекологічне відділення машиною швидкої допомоги, в екстреному порядку. Скарги на переймоподібні болі внизу живота, кров'янисті виділення зі статевих шляхів. З анамнезу. Статеве життя з 20 років. Остання менструація 2-6 серпня. Вагітність перша, у шлюбі, бажана. Status praesens. Стан середнього ступеня тяжкості. Зріст 165 см. Маса тіла