Головна // Медицина // Педіатрія
Попередня Наступна
Романцов М.Г. , Єршов Ф.І. . Часто хворіють діти: сучасна фармакотерапія, 2006 - перейти до змісту підручника

Імунної відповіді при вірусних інфекцій

Взаємовідносини імунітету і інфекції визначають розвиток дуже багатьох захворювань. Повною мірою сила і «розумність» інфекції проявляються в прикладі динамічного протистояння живих систем - вірусної інфекції та імунітету. Якщо вірус «сховався» в клітинах організму людини і заблокував їх апоптоз, то знайти таку інфекцію і позбавити організм від неї імунна система може за допомогою Т-клітин-кілерів. Вони виявляють невеликі фрагменти вірусних білків, вбудованих в поверхню інфікованої клітини. Завдання Т-кілерів - виявити всі інфіковані клітини і вбити їх шляхом апоптозу, щоб не нашкодити сусіднім неінфікованою клітинам. Так і відбувається в більшості випадків, але коли Т-клітини-кілери не виявляється ознак інфекції на поверхні інфікованих клітин і перетворюються на марне зброю імунітету, на допомогу приходять КК-клітини, що мають точно такий же апарат вбивства інших клітин, як і Т-кілери . Такий імунний контроль вірусної інфекції високоефективний.

Експресія генів ДНК-вірусів відбувається відповідно до центральної догмою молекулярної біології: «ДНК - мРНК - білок». У процесі транскрипції беруть участь вірусні та клітинні ферменти; як правило, неструктурні білки. За локалізацією ДНК-віруси поділяються на ядерні (герпес-віруси, аденовіруси, паповавіруси) і цитоплазматичні (вірус віспи). У деяких з ядерних ДНК-вірусів (паповавіруси, герпес-віруси) можлива інтеграція геному в клітинні хромосоми. У великих ДНК-вірусів спочатку синтезується поліцістронной РНК, яка потім нарізається і процесує. У цитоплазматических ДНК-вірусів транскрипція здійснюється вірусними РНК-полімерази.

У РНК-ретровірусів спочатку відбувається зворотна транскрипція геному в ДНК, потім її інтеграція в клітинні хромосоми і лише після цього транскрипція генів.

Цитопатична ефекти при вірусних інфекціях різноманітні, вони визначаються як вірусом, так і клітиною і зводяться до руйнування клітини (цитолитичний ефект), співіснуванню вірусу і клітини без загибелі останньої (латентна і персистуюча інфекція) і трансформації клітини.

Залученість організму в інфекційний процес залежить від ряду обставин: кількості загиблих клітин, токсичності вірусів і продуктів розпаду клітин, від реакцій організму, починаючи від рефлекторних і закінчуючи імунними. Кількість загиблих клітин впливає на тяжкість інфекційного процесу. Наприклад, від того чи будуть вражені при грипі тільки клітини носа і трахеї або вірус вразить клітини епітелію альвеол, залежать тяжкість і результат хвороби.

Хоча віруси і не утворюють типових токсинів, однак і віріони, і вірусні компоненти, що накопичуються в уражених тканинах, виходячи в кровотік, надають токсичну дію. Не менше токсичну дію роблять і продукти розпаду клітин. В цьому випадку дія вірусної інфекції настільки ж неспецифічно, як і дія патогенних організмів, що вбивають клітини і викликають їх аутолиз. Надходження токсинів в кров викликає відповідну реакцію - лихоманку, запалення, імунна відповідь. Лихоманка є переважно рефлекторною відповіддю на надходження в кров і вплив на ЦНС токсичних речовин.

Якщо лихоманка - загальна відповідь організму на вірусну інфекцію, то запалення - це місцева багатокомпонентна реакція. При запаленні відбуваються інфільтрація уражених тканин макрофагами, утилізація продуктів розпаду, репарація і регенерація. Одночасно розвиваються реакції клітинного та гуморального імунітету. На ранніх стадіях інфекції діють неспецифічні кілери і антитіла класу ^ М. Потім вступають в дію основні фактори гуморального і клітинного імунітету. Однак набагато раніше, вже в перші години після зараження, починає діяти система інтерферону, що представляє сімейство секреторних білків, що виробляються клітинами організму у відповідь на віруси та інші стимули. Описані явища відносяться до так званої гострої репродуктивної вірусної інфекції. Взаємодія вірусу і клітин може відбуватися, як зазначалося вище, без загибелі останніх. У цьому випадку говорять про латентної, тобто безсимптомною або персистуючої, хронічної вірусної інфекції. Подальша експресія вірусу, освіта вірус-специфічних білків і віріонів викликають синтез антитіл; на цій стадії латентна інфекція переходить в персистирующую і з'являються перші ознаки хвороби.

Репродукція вірусу в клітинах супроводжується розвитком цитопатичних процесів, специфічних для різних вірусів і для різних типів інфекційних процесів. Цитопатична процеси при вірусних інфекціях різноманітні, вони визначаються як вірусом, так і клітинами, причому специфіка їх більше «задається» кліткою, ніж вірусом, і зводиться в основному до руйнування клітин, співіснуванню вірусу і клітин без загибелі останніх і трансформації клітин. Незважаючи на значні відмінності цітоцідного дії різних вірусів, загалом вони подібні. Пригнічення синтезу клітинних макромолекул - нуклеїнових кислот і білків, а також виснаження енергетичних ресурсів клітини ведуть до незворотних процесів, що закінчується загибеллю ураженої клітини. Пошкодження клітин вірусами, їх відмирання і розпад переносять вірусну інфекцію з клітинного рівня на рівень організму в цілому.

При зустрічі організму з вірусною інфекцією продукція інтерферону (розчинної фактора, що виробляється вірус-інфікованими клітинами, здатного індукувати антивірусний статус в неінфікованих клітинах) стає найбільш швидкою реакцією на зараження, формуючи захисний бар'єр на шляху вірусів набагато раніше специфічних захисних реакцій імунітету, стимулюючи клітинну резистентність - роблячи клітини непридатними для розмноження вірусів.


Продукція і секреція цитокінів відносяться до раннього етапу відповіді на зараження, супутнього взаємодії мікроорганізмів з макрофагами. Цей ранній неспецифічний відповідь на інфекцію важливий з кількох причин: він розвивається дуже швидко, оскільки не пов'язаний з необхідністю накопичення клону клітин, що відповідають на конкретний антиген; ранній цитокіновий відповідь впливає на подальший специфічна імунна відповідь.

Інтерферон активує макрофаги, які потім синтезують інтерферон гамма, ІЛ-1, -2, -4, -6, ФНП; в результаті макрофаги набувають здатність лизировать вірус-інфіковані клітини.

Інтерферон гамма є спеціалізованим індуктором активації макрофагів, який здатний індукувати експресію більше 100 різних генів в геномі макрофага.

Продуцентами цієї молекули є активовані Т-лімфоцити (ТИ-тип) і природні кілери (КК-клітини). Інтерферон гамма індукує і стимулює продукцію прозапальних цитокінів (ФНП, ІЛ-1, -6), експресію на мембранах макрофагів, антигенів МНС II; гамма-інтерферон різко посилює антимікробну і протизапальну активність шляхом підвищення продукції клітинами супероксидних радикалів, а посилення імунного фагоцитозу і антітелоопосредованной цитотоксичности макрофагів під впливом гамма-інтерферону пов'язано з посиленням експресії Fc-рецепторів для ^ О. Активує інтерферону гамма на макрофаги опосередковано індукцією секреції цими клітинами ФНО-альфа - цей пік спостерігається спільно з ФНО-альфа. Максимум продукції ІЛ-4 настає через 24-48 год з моменту активації клітин. При цьому ІЛ-4 розглядається як цитокін, що обмежує імунозапальні реакції і знижує відповідь організму на інфекцію, пригнічуючи при цьому експресію гамма-інтерферону. Інтерферон гамма in vitro підсилює фагоцитарну активність нейтрофілів, що обумовлено посиленням експресії Fc-рецепторів і поверхневих білків сімейства інтегринів на нейтрофіли. Це дозволяє нейтрофилам здійснювати цитотоксические функції і фагоцитоз. В якості основних ефекторних клітин запального процесу вони забезпечують елімінацію инфекта з організму.

Взаємодія цитокина з кліткою визначається універсальної біологічною системою, специфічним механізмом якої є рецепторний апарат, пов'язаний зі сприйняттям метаболічного коду. Для прояву біологічної активності цитокіну необхідна присутність на поверхні чутливих клітин специфічних рецепторів, які можуть експресуватися паралельно з синтезом цитокина. Рецептори цитокінів є комплекси, що складаються з двох і більше рецепторних молекул, які об'єднуються на мембрані клітини-мішені й утворять високоафінного рецепторний комплекс. Більшість рецепторів складається з окремих молекул, що пов'язують цитокіни, які асоціюються після зв'язування ліганда з сігналпередающім рецепторним компонентом; частина рецепторів існує як розчинні ізоформи, здатні зв'язувати і розчиняти цитокіни, а частина функціонує як багатокомпонентні блоки; механізм комплексування субодиниць рецепторів пояснює плейотропні та дублюючі ефекти цитокінів, що мають велике структурний подібність. Рецептори ІЛ-10 мають гомологію рецепторів інтерферону і, подібно ІЛ-10, індукують експресію в моноцитах гена Fc-рецептора.

Для повного функціонування цитокиновой системи необхідні підвищення рівня цитокіну у відповідь на інфект і експресія нормальної кількості рецепторів до них на клітинах. Зміна рецепторів після їх зв'язування з цитокіном полягає в інтерналізації комплексів цитокин - рецептор всередину клітини. На поверхні клітин рецептор з'являється заново, поступово синтезуючись протягом 24-36 год (час появи рецепторів інтерферону альфа). У цей період клітини залишаються чутливими до подальших дозам цитокина, чим пояснюється ефективність введення препаратів інтерферону та їх індукторів три рази на тиждень.

Пік продукції цитокінів після стимуляції макрофагів спостерігається через 1-2, 6, 18-48 год, а пік продукції інтерферону гамма настає через 20 годин після першого виходу цитокина з клітки. Оскільки інтерферон гамма інгібує мієлопоез, то нормалізація кількості нейтрофілів після елімінації инфекта пов'язана з системою регуляції нейтропоеза.

Через 6 год після стимуляції інтерферону альфа для виконання своїх функцій NK-клітини (активність яких регулюється ІЛ-1, -2, -4) продукують гамма-інтерферон, в результаті чого відбувається лізис інфікованих клітин.

Вивчення процесів, що відбуваються в клітині після взаємодії з цитокіном, обумовлено впливом інтерферону на геном клітин.

При антигенної стимуляції клітин трансдукція сигналу з активованого рецептора на генетичний апарат здійснюється за допомогою внутрішньоклітинних регуляторних систем, компоненти яких (білки мембран, ферментів, хроматину) зв'язуються з чутливими до них послідовностями ДНК. Після зв'язування цитокіну (інтерферон) з поверхневими клітинними мембранними рецепторами відбувається активація ферментів протеїнкінази С (ПКС), тірозінкінази, ц-АМФзавісімой протеїнкінази, серин-треонінкінази. Інтерферон альфа активує tyk 2- і jak 1-кінази, а інтерферон гамма активує jak 1- та 2-кінази. Далі фактори транскрипції переміщуються в ядро клітини і пов'язують гени раннього відповіді.

Перша відповідь клітин на цитокин - це швидка індукція генів раннього відповіді («immediate early» генів), в число яких і входить ген інтерферону гамма. Стимуляція експресії цих генів важлива для виходу клітин з Go-стадії і переходу в Gi-стадію і подальшої прогресії клітинного циклу.
Їх індукція відбувається після активації рецепторів зростання на клітинній мембрані і активації протеінкіназной системи. Гени раннього відповіді є ключовими регуляторами клітинної проліферації і диференціювання, кодують білки, що регулюють реплікацію ДНК.

Таким чином, при активації клітин відбувається стимуляція генів раннього відповіді, що асоціюється зі зміною фаз клітинного циклу. Основну протективногороль в імунній відповіді, направленому проти внутрішньоклітинних паразитів (гриби, найпростіші, віруси, мікобактерії туберкульозу), грають клітинні механізми. Здатність перерахованих збудників переживати і розмножуватися усередині клітин робить їх захищеними від дії антитіл і системи комплементу. Резистентність до антимікробних факторів макрофагів дозволяє їм довго проживати всередині цих клітин. Для елімінації збудника необхідний специфічний клітинно-опосередкований відповідь. Його специфічність визначається антігенраспознающімі СД8 + -Т-лімфоцитами, які проліферують, активуються і формують клон ефекторних цитотоксичних лімфоцитів.

Вирішальний момент специфічної імунної відповіді - це відповідь СД4 + -Т-лімфоцитів з хелперной спрямованістю на розпізнавання антигену. На цьому етапі визначається форма імунної відповіді: з переважанням або гуморального імунітету, або клітинних реакцій (ГСТ). Напрямок диференціювання СД4 + -лімфоцитів, від якого залежить форма специфічної імунної відповіді, контролюється цитокінами, що утворюються в ході запальної реакції. Так, у присутності ІЛ 12 та інтерферону гамма СД4 + -лімфоцити диференціюються в воспа-лительного Th1-клітини, починають продукувати і секретувати інтерлейкін-2, інтерферон гамма, ФНП і визначають клітинний характер специфічної імунної відповіді. Присутність ІЛ-12 забезпечується його продукцією - макрофагами, а інтерферону гамма - природними кілерами, активованими в ранній фазі відповіді на внутрішньоклітинно паразитуючі бактерії і віруси. На відміну від цього, у присутності ІЛ-4 СД4 + -лімфоцити диференціюються в хелпери Th2, які починають продукувати і секретувати ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6 і запускають гуморальний імунну відповідь, тобто синтез специфічних антитіл - імуноглобулінів. Запальні Тh-лімфоцити потрібні для боротьби з внутрішньоклітинними паразитами, а Th2-хелпери - для елективної захисту від позаклітинних паразитів.

Вірусна інфекція може викликати швидке придушення експресії ряду клітинних генів (з яких найбільш вивчені інтерферонової гени і гени, що кодують дс-РНК-залежні ферменти - 2,5-ОАС і ПК-дс), які беруть участь в антивірусному дії. Спеціальні дослідження механізму антивірусної дії інтерферонів та дс-РНК в клітинних і безклітинних системах показали ключову роль у цьому процесі вищевказаних ферментів. ПК-дс, взаємодіючи з дс-РНК, фосфорилируется і в активній формі фосфорилирует регуляторні фактори транскрипції і трансляції, з яких найбільш вивчений ініціює фактор трансляції (еIF2).

ПК-дс виконує регуляторну роль в системі клітинної проліферації на рівні факторів трансляції та активації ряду генів цитокінів. Ймовірно, існує зв'язок між придушенням транскрипції мРНК і ПК-дс, пригніченням загального синтезу клітинного білка при вірусних інфекціях і накопиченням в ядрах клітин білка нуклеокапсида і білка NSР2. Фрагментація клітинних хромосом, що спостерігається в ранні терміни вірусної інфекції, може бути однією з причин придушення експресії генів, що беруть участь в противірусній відповіді.

Є підстави припускати участь білків NSР2 в регуляції активності генів цитокінів - низькомолекулярних білкових регуляторних речовин, що продукуються клітинами і здатних модулювати їх функціональну активність. Порушення в системі цитокінів призводять до порушення кооперативних взаємодій імунокомпетентних клітин і порушення імунного гомеостазу.

В останні роки показано, що ІЛ-12, що відноситься до прозапальних цитокінів, є ключовим для посилення клітинно-опосередкованого імунної відповіді і ініціації ефективного захисту проти вірусів.

Засоби терапії грипу та ГРЗ можна розділити на етіотропні, иммунокорригирующие, патогенетичні і симптоматичні. Пріоритет належить етіотропним препаратам, дія яких спрямована безпосередньо на збудник інфекції. Всі препарати етіотропного дії доцільно розглядати з урахуванням їх точок прикладання в циклі репродукції вірусів грипу та інших ГРЗ.

Застосування хіміопрепаратів для профілактики і лікування грипу та ГРЗ відноситься до базової терапії і є загальновизнаним світовим стандартом. Багаторічні клінічні дослідження достовірно виявили їх високу лікувально-профілактичну значимість. Хіміотерапевтичні засоби представлені трьома основними групами:

| Блокатори М2-каналів (амантадин, ремантадин);

| Інгібітори нейрамінідази (занамівір, озельтамівір);

| Інгібітори протеаз (амбен, амінокапронова кислота, трасилол).

Препарати надають пряме антивірусну дію, порушуючи різні фази реплікативного циклу вірусів. Дещо осібно стоїть група віруліцидної препаратів, що застосовуються місцево для запобігання адсорбції і проникнення віріонів в клітини.
Попередня
Наступна
Перейти до змісту підручника

Інформація, релевантна "імунної відповіді при вірусних інфекцій"

  1. Політична акмеологія
    План 1. Проблема професіоналізму в політиці. 2. Процес становлення політика як фактор формування професіоналізму. 3. Психологічна готовність до політичної діяльності. Ключові слова: політична акмеологія, політична діяльність, професійне становлення, психологічна готовність до політичної діяльності, мотиваційна готовність до політичної діяльності.
  2. Роль і завдання педагога-психолога в суч люразовательном просторі
    Розкриваючи роль психолога в суспільстві, (Е.А.Клімов) його основні призначення: надання окремим людям, групам, колективам, співтовариствам і суспільству в цілому інформації по вихованню дітей, самовдосконалення, вдосконалення загальної та професійної освіти, організації праці та відносин у трудовому колективі , відновленню, збереженню та зміцненню психічного здоров'я та
  3. Теоретична значимість дослідження
    Доведено залежність розвитку акмеологічних ресурсів психологічного здоров'я молоді як особистісного феномена від інтерактивно-диалогических, культурно-спадкоємних, безоціночно-толерантних, корпоративно-кооперирующихся, самоорганізующе-самоврядних властивостей особистості; адаптаційних, антропоцентричних і феноменологічних умов; діяльнісного, інституційного, соціального,
  4. Завдання дослідження
    1.Розроблена акмеологічної концепцію ідентифікації державних службовців. 2. Поглибити розуміння сутності та змісту феномена ідентифікації державних службовців. 3. Визначити критерії, показники та індикатори оцінки рівнів ідентифікації державних службовців. 4. Скласти типологію ідентифікації особистості з кадрами державної служби за ознакою досягнутої
  5. Етап 3. Дослідження міжпівкульна асиметрії (визначення ведучого півкулі) у чоловіків і у жінок
    Мета етапу - визначити домінуюче півкуля в групах чоловіків і жінок. Зіставити отримані результати з даними про міжпівкульна асиметрії у чоловіків і у жінок, розглянутими на теоретичному етапі. Корисні відомості Функціональна асиметрія полягає в тому, що при здійсненні одних психічних функцій домінує ліва півкуля, а інших - праве. Права півкуля
енциклопедія  баранина  рагу  молочний  запіканка