Попередня Наступна

ІgА-гломерулонефрит

ІgА-гломерулонефрит, відомий нині більше як ІgА- нефропатія або хвороба Берже, це ідіопатичний мезангіального-проліферативний гломерулонефрит, який характеризується депозитами, що складаються переважно з ІgА в мезангіальної області клубочків, а

клінічно - гематурической синдромом з нападами макрогематурии, частіше в поєднанні з помірною протеїнурією.

У 1967 р J. Berger et al. першими у хворих з рецидивуючою гематурією в біоптатах нирок описали відкладення в мезангії клубочків імуноглобулінів А і G. Вже на наступний рік J. Berger та N. Hinglais (1968) опублікували більш докладні дані про захворювання, що характеризувалася переважним відкладенням igA і фібриногену в мезангії і клінічно проявлявшееся доброякісної рецидивуючої гематурией.

Поряд з терміном «IgA-нефропатія», це захворювання в літературі позначається такими синонімами як хвороба Берже, ідіопатична поворотна макрогематурия, вогнищевий проліферативний гломерулонефрит, доброякісна рецидивирующая гематурія, ідіопатичний IgA- нефрит.

Епідеміологія. IgA-нефропатія - це досить поширена патологія, яка в Європі, Азії та Австралії становить 20- 40% всіх випадків первинного ушкодження гломерул. Найбільш часто захворювання зустрічається в Японії, внаслідок, ймовірно, широкого використання скрінірующіх програм для виявлення патології нирок серед школярів. Рідше IgA-нефропатія зустрічається в США і Канаді, і дуже рідко в Центральній Африці.

Найбільш повні дані про епідеміологію lgA-нефропатії майже за 20-річний період спостереження в штаті Кентуккі (США) наведені недавно. Згідно з цими даними, якщо поширеність IgA-нефропатії в 1974-1979 рр. становила 5,4 випадки на 1 млн населення, то в 1990-1994 рр. вона зросла до 12,4 випадків на 1 млн населення.

У дитячому віці IgA-нефропатія є однією з найбільш поширених форм первинних гломерулопатій і найчастішою причиною гематурії. Зокрема, ця патологія, за даними літератури, спостерігається у 12% дітей, підданих нефробіопсія і в 14-26% є причиною всіх випадків рецидивуючої гематурії. За деякими результатами досліджень, хвороба Берже виявляється у 44,4% дітей з гематурической формою ГН.

IgA-нефропатія може виникати в будь-якому віці, але найчастіше у дітей хвороба Берже діагностується у віці від 3 до 16 років. Хлопчики хворіють в 2-3 рази частіше, ніж дівчатка. Співвідношення хлопчиків до дівчаток при цій патології становить від 1,1: 1 до 2,7: 1 і вище.

Протягом ряду років протягом IgA-нефропатії розглядалося як доброякісне, і лише тривалий катамнез дозволив зробити висновок про те, що вона є частою причиною хронічної ниркової недостатності (ХНН) як у дорослих, так і у дітей. Наявні в літературі дані вказують, що IgA-нефропатія в 7-30% випадків є причиною термінальній стадії ХНН. Поширеність розвитку термінальної стадії ХНН внаслідок lgA-нефропатії становить 5,5 випадків на 1 млн населення (8,4 серед чоловіків і 2,7 серед жінок відповідно). Тільки в США в 1991 році на лікування хворих IgA- нефропатією за допомогою гемодіалізу та трансплантації нирок було витрачено більше 8 млрд доларів.

ЕТІОЛОГІЯ. До сьогоднішнього дня питання, пов'язані з етіологією IgA-нефропатії, є предметом дискусій. IgA-нефропатія може бути самостійним захворюванням або синдромом. Отже, за походженням виділяють первинну (ідіопатичну) IgA-нефропатію і вторинну. Вторинна IgA-нефропатія розглядається як синдром при різних захворюваннях: геморагічному васкуліті, системний червоний вовчак, анкілозуючому спондиліті, герпетиформний дерматит, псоріазі, целіакії, ВІЛ-інфекції та ін.

Деякими авторами піднімається питання про неправомірність роздільної ідентифікації IgA-ГН і капілляротоксіческого нефриту, що виникає при геморагічному васкуліті, враховуючи спільність клініко-иммуноморфологических характеристик цих захворювань.

Етіологію захворювання пов'язують з вірусною або бактеріальною інфекцією верхніх дихальних шляхів, а також з HBV-інфекцією. Етіологічними факторами можуть бути вірус грипу, вірус Епштейна- Барра, HBV, стрептококи групи А, стафілококи. Встановлено зв'язок IgA-нефропатії з вірусом парагрипу, оскільки у хворих з даною патологією виявлений антиген вірусу парагрипу в ниркових біоптатах і антитіла до нього в крові. Нещодавно опубліковані дані про виявлення антигену цитомегаловірусу в мезангіальних клітинах нирок хворих IgA-нефропатією.

Давно було відмічено, що у хворих IgA-нефропатією частіше звичайного із зіву виділяється Haemophilus parainfluenzae (HPI), але тільки недавно в складі гломерулярних депозитів були ідентифіковані антигени зовнішньої мембрани HPI, а в сироватці крові виявлені підвищені рівні антитіл проти зазначених антигенів. Це відкриває нові перспективи дослідження причин виникнення IgA-нефропатії.

У складі циркулюючих IgA-містять імунних комплексів були виявлені овальбумін, бичачий сироватковий альбумін, фибронектин та інші антигени (табл. 94).

Таблиця

 Антигени і специфічні антитіла, які виявляються при IgA-нефропатії





ПАТОГЕНЕЗ. В даний час патогенез 1gA-нефропатії можна вважати остаточно встановленим, але завдяки численним роботам, присвяченим 1gA-нефропатії у дітей і дорослих, є нова інформація, що стосується патогенезу захворювання.

Перш за все, слід звернути увагу, що у хворих 1gA-гломерулонефритом виявляється підвищена імунна реакція на антигенну стимуляцію, яка має генетичну детермінованість, обусловливающую схильність до виникнення захворювання. При хворобі Берже виявлена підвищена частота народження антигенів HLA В35 і DR4. Асоціація антигенів гістосумісності DR4 і виявлена у 15% хворих з 1gA-нефропатією і лише в 3,3% випадків у контрольній групі. Крім того, в результаті ДНК-типування у хворих з даною патологією була виявлена часта асоціація з генами HLA DQW4, DQW8, DQW9.

В даний час в патогенезі 1gA-нефропатії виділяють кілька концепцій розвитку даної патології. Відповідно до однієї з них хвороба Берже розглядають як імунокомплексне захворювання. В даний час цей механізм є найбільш визнаним. Правомірність даної гіпотези підтверджується гранулярним типом відкладень 1gA-містять імунних комплексів, виявленням ЦВК, містять 1gA В якості пускового механізму розглядаються реакції на різні екзогенні (харчові, вірусні, бактеріальні) та ендогенні (ниркові структури або 1gA які придбали антигенні властивості) антигени. Мезангіальної депозити можуть виникати за рахунок відкладень сформованих раніше циркулюючих ІК або після реакції 1gA-антитіл з антигенами, які раніше були «імплантовані» в мезангіум. Локальне пошкодження викликається, ймовірно, активованим через альтернативний шлях і пов'язаним СЗ, а також різними медіаторами, утвореними мезангіальної клітини.

Слід зазначити, що численними дослідженнями в даний час при 1gA-нефропатії з'ясовані певні характеристики 1gA, циркулюючого в крові і знаходиться в нирках. У ниркових депозитах виявлений ізотип 1gA і полімерна форма 1gA тоді як субклассов 1gA2 і секреторний компонент були виявлено. Звертає увагу, що в 1gA виділеному з нирок, підвищений ставлення лямбда / каппа легких ланцюгів в порівнянні з сироватковими 1gA і він має більш негативний заряд, тобто володіє більш аніонними властивостями і підвищеною здатністю до відкладення в гломерулах.

У сироватці крові хворих 1gA-нефропатією збільшена концентрація 1gA переважно изотипа 1gA з превалюванням легких ланцюгів лямбда класу і катіонних властивостей, обумовлених втратою сіалових кислот. При цьому рівень секреторного 1gA був у межах норми. Зміст і співвідношення 1gA і 1gA2 в слині не підвищено і не змінено. Відомо, що в нормі 80% сироваткового 1gA представлено його мономерной фракцією. При хворобі Берже одні автори виявили збільшення полімерної фракції циркулюючого 1gA проте інші дослідники такої закономірності не виявили. Однак гематурія супроводжувала тільки випадки захворювання з підвищенням полімерної фракції 1gA

Таким чином, можна вважати, що полімерні і аніонні макромолекули IgA, що володіють більш негативним зарядом, мають велику здатність до депонування в гломерулах. Більш того, при дослідженні зарядно-селективної функції гломерулярного бар'єру у дітей і дорослих з хворобою Берже встановлено значне зменшення або зникнення аніонних ділянок на lamina rara externa гломерулярной базальної мембрани.

Крім збільшення концентрації IgA в крові і секретах, у хворих IgA-нефропатією виявляється підвищений вміст IgA-містять імунних комплексів. Ці комплекси можуть бути полімерними] gA, агрегатами IgA-IgG або істинними комплексами антиген-антитіло. У складі ЦВК переважає субклассов IgAl. Вважають, що відкладення IgAl в мезангії пов'язане з порушенням процесу О-глікозилювання в шарнірної області внаслідок дефекту процесів посттрансляціі. При цьому встановлено, що у хворих спостерігається зниження активності ряду механізмів, які забезпечують елімінацію ІК. Зокрема, спостерігається зниження активності моноцитарно-макрофагальної системи і специфічна редукція кліренсу полімерного і агрегованих IgA. Це підтверджують результати досліджень, які у хворих IgA-нефропатією виявили зменшення експресії СзЬ-рецепторів (CR1) в гломерулах. Ці результати можуть свідчити про те, що при даному захворюванні порушено видалення комплексів антиген-антитіло, оскільки на ІК пов'язаний СзЬ, то рецептор CR1 бере участь у видаленні ІК, сприяючи їх перенесенню еритроцитами в печінку або фагоцітірованія макрофагами.

Проте в даний час не доведено, що ЦВК мають патогенним потенціалом або являють собою комплекси антиген-антитіло, але при цьому показано, що вони можуть містити інші класи імуноглобулінів (G, М) або компоненти (фибронектин та ін.). Так, у 18% хворих в гломерулярних депозитах виявлені IgM і Clq, а в 2/3 випадків IgA-нефропатії в депозитах поряд з IgA виявляються IgG, a IgG-містять імунні комплекси виявляються в 64% випадків захворювання. На цій підставі припускають, що хвороба Берже є IgG-опосередкованим захворюванням.

Згідно другої гіпотези, яка є ніби продовженням першої, імунокомплексне пошкодження нирок при IgA-нефропатії виникає у зв'язку з порушенням цілісності слизових оболонок і надлишкової продукції IgA у відповідь на харчові та бактеріальні антигени з подальшим їх відкладенням в нирках. При хворобі Берже в патогенезі захворювання основну роль відіграє стимуляція харчовим білком глютеном. При цьому гліадіновая фракція даного білка, очевидно, зв'язується з монозілглюкопротеіном кишечника і сприяє виробленню антитіл і формуванню IgA-містять імунних комплексів з подальшою їх фіксацією в нирках, в кровоносних судинах шкіри і м'язів. Однак відомо, що відклався в клубочках IgA за своєю природою не є тільки IgA слизових оболонок.

Відповідно до аутоімунної гіпотезою розвитку IgA-нефропатії при даному захворюванні утворюються антитіла проти ендогенних антигенів, які є нормальними компонентами клубочка (наприклад ламінін). Інфекційні агенти також здатні індукувати аутоімунні реакції шляхом поликлональной активації В-клітин або утворення антитіл, що перехресно-реагуючих з нормальними антигенними детермінантами нирок, викликаючи клінічну IgА-нефропатию.

Одним з можливих механізмів виникнення хвороби Берже може бути порушення регуляції в системі синтезу IgА Численні дослідження, що продемонстрували при даному захворюванні значне, можливо неконтрольоване, збільшення продукції IgА (за рахунок субкласса А1) в кістковому мозку і слизових оболонках, дають підставу припускати первинну «поломку» в цій системі. Зокрема, одним з регуляторів рівня сироваткового IgА є Fc альфа-рецептори, поверхнева і цитоплазматическая експресія яких на моноцитах і нейтрофілах у хворих значно знижена. При цьому була виявлена негативна корелятивний зв'язок між експресією Fc альфа-рецепторів на клітинах крові і рівнем сироваткового IgА Крім того, посилена продукція IgА у хворих має генетичну основу. Можна вважати, що IgА через свого кількісного надлишку та / або через зміну своїх фізико-хімічних властивостей відкладається в клубочках, приводячи до клініко-морфологічних змін, характерним для хвороби Берже.

Аналіз результатів численних досліджень дозволяє припустити, що патогенезі IgА-гломерулонефриту важливу роль відіграють цитокіни, які є важливим елементом імунної відповіді. При їх дослідженні у хворих IgА-нефропатія виявилося, що у них збільшена продукція інтерлейкіну-2 (1L-2) і підвищена експресія рецепторів до IL-2 і 1L-4, а також підвищений синтез гамма-інтерферону. Але додавання 1L-2 до культури мононуклеаров хворих IgА-нефропатія не підвищує синтез субклассов IgА Крім того, у 40% хворих в сечі виявляється IL-6 і його екскреція підвищена, але в сироватці крові хворих IL-б не визначається. Відомо, що IL-б здатний збільшувати мезангіального проліферацію і продукцію IgA В-лімфоцитами.

При IgA-нефропатії в сечі виявлено 1L-1- (betа) і фактор некрозу пухлини (ТNF-а1рhа) (у 82,8% і 90% хворих відповідно), і їх концентрація вища, ніж у здорових людей. Концентрація IL-1- (bеtа) в сечі корелює з тяжкістю гломерулярних і тубулоінтерстиціальних порушень, а також ступенем протеїнурії. Рівень ТNF-а1рhа в сечі був більш високим у хворих з мезангіального склерозом і його концентрація мала негативну кореляційний зв'язок з кліренсом ендогенного креатиніну.


Лімфоцити периферичної крові хворих IgA-нефропатією при культивуванні з Ф ГА володіють підвищеною здатністю до продукції таких цитокінів, як IL-10, IL-2 і гамма-інтерферону, але не IL-6 та фактора некрозу пухлини (ТNF-а1рhа), тоді як при стимулюванні ЛПС підвищена продукція тільки гь-10 порівняно з контролем. Підвищена здатність до продукції цитокінів при стимуляції лімфоцитів підтверджує наявність пошкодження в системі взаємовідносин моноцити-Т-клітини у хворих. Збільшення продукції IL-10 може позначатися, в кінцевому рахунку, на підвищенні кількості IgА- синтезують лімфоцитів в кістковому мозку. Можливо, що високий рівень ендогенного IL-10 порушує регуляцію ефекторних функцій моноцитів (або, можливо, АПФ) і, отже, синтез IgА. слизовими оболонками. Це припущення засноване на тому, що додавання IL-10 в культуру мононуклеарів периферичної крові хворих IgА- нефропатією значно знижує синтез і IgА2 в порівнянні з культурою клітин здорових людей. В аналогічному досвіді з додаванням трансформуючого фактора росту-бета (ТGF-betа) спостерігається пригнічення синтезу всіх субклассов IgA як хворих, так і здорових. Однак коли в культуру клітин одночасно додають IL-10 і ТGF-betа, то у хворих і здорових людей переважав синтез IgМ, але з більш низьким синтезом IgМ, IgG, 1gА1 і IgA2 культурою мононуклеаров, виділених від хворих IgA-нефропатією.

На підставі отриманих результатів вважають, що в периферичної крові у хворих IgA-нефропатією містяться більш зрілі і диференційовані В-лімфоцити. При цьому відсутня дисрегуляція синтезу і IgA1, що, на думку дослідників, не підтверджує гіпотезу про первинну гіперпродукції IgA у хворих IgА-нефропатія.

У сечі хворих IgA-нефропатією спостерігається високий рівень моноцитарного хемотаксического білка-1 (МСР-1), зміст якого значимо корелює з активністю захворювання, тобто з кількістю сечових циліндрів і протеїнурією. При гістохімічному дослідженні біоптатів нирок виявилося, що МСР-1 виявляється в ендотеліальних клітинах судин, епітеліальних клітинах канальців і мононуклеарних клітинах інтерстиціальних інфільтратів. З іншого боку, спостерігається підвищення в сечі рівня гь-8, але тільки при гострому перебігу захворювання, і його рівень корелював з гломерулярной ендокапіллярний проліферацією і ступенем гематурії. Розподілявся 1L-8, головним чином, в гломерулах. Це свідчить, чтохемокіни (МСР-1, 1L-8), експресуються в нирках, залучаються до патогенез 1gA-нефропатії в різні фази розвитку захворювання.

До групи хемокінів, як відомо, належить 1L-8, який відповідальний за обумовлену хемотаксисом міграцію та активацію нейтрофілів та інших типів клітин (моноцитів, лімфоцитів та ін.). Є дані, що моноцити периферичної крові хворих IgA-нефропатією при культивуванні спонтанно або при стимуляції ЛПС секретируют 1L-8 і ТNF-а1рhа в значно більшій кількості, ніж моноцити здорових людей. Це може мати важливе патогенетичне значення при розвитку захворювання.

Встановлено, що мононуклеари периферичної крові хворих нефропатією при культивуванні виділяють 1L-1-бета і ТNF-а1рfа в значній кількості. Додавання супернатанта, що містить Тибету і ТNF-а1рhа, в культуру мезангіальних клітин значно збільшує експресію молекул міжклітинної адгезії-1 (ICAM-1 / CD54).

ICAM-1 є сильно гліколізірованного протеїном з 5 іммуноглобуліноподобньмі доменами, що налічує 510 амінокислотних залишків і локалізованим в хромосомі 19. Має форму бумеранга розміром 18,7 - (2-3) нм з орієнтацією доменів уздовж осі молекули. 1Сам-1 асоційований з цитоскелетом і з рецептором для 1L-2. У функціональному плані 1Сам-1 забезпечує межклеточную адгезію і адгезію до матриксу, костімуляцію при міграції лейкоцитів, презентації антигену (для Т- і В-клітин) і проліферації, реакції киллинга (цитолізу), опосередкованого лімфоцитами, моноцитами / макрофагами, нейтрофілами, а також апоптоз самих лімфоцитів.

Докладні результати дослідження експресії 1Сам-1 в біоптатах нирок хворих 1gА-нефропатією представлені недавно. У хворих без клітинних інфільтратів в інтерстиції або з незначним їх змістом експресія 1Сам-1 виявлена тільки в ендотелії судин, що відповідає розподілу цих молекул в нормальній нирці. У хворих з більшою клітинної інфільтрацією інтерстицію 1Сам-1 виявлялася в епітелії проксимальних канальців. Причому, чим значимей експресія 1Сам-1, тим більше виражена клітинна інфільтрація. Зразки з наявністю тубулярних 1Сам-1 асоціюються з кількістю лейкоцитів (СD45), макрофагів (СD 14) і лімфоцитів (СD3) в інтерстиціальних клітинних інфільтратах.

Важливими чинниками розвитку і прогресування 1gА-нефропатії останнім часом вважають такі цитокіни, як тромброцітарний фактор росту (РDGF), инсулино-подібний фактор росту-] (IGF-1) і трансформуючий фактор росту (ТGF-betа). ТGF-betа виявляється в біоптатах нирок хворих 1gА-нефропатією тільки при наявності простий мезангіальної проліферації і експресується на полулуниями гломерул. В інтерстиції TGF-beta виявляється на лейкоцитах інфільтратів, канальцях і дрібних судинах.

Слід також звернути увагу, що останнім часом з'явилися висловлювання про те, що в основі хвороби Берже лежать патогенетичні механізми, однотипні з такими при гломерулонефриті, що виникає при хворобі Шенлейна-Геноха; тільки в одному випадку вони призводять до системності клінічних проявів, а в іншому - до ізольованого ураження нирок. При обох захворюваннях поразка гломерул проявляється «мезангіопатіей» з дифузним відкладенням в мезангіумі депозитів, що містять переважно 1gА а також мезангіальної гіперцеллюлярностью і утворенням півмісяців. Крім того, асоціація 1gА-нефропатії з іншими захворюваннями дозволяє розглядати її як синдром.

Вельми новим і перспективним напрямком вивчення механізмів розвитку 1gА-нефропатії є дослідження феномену апоптозу. Як відомо, апоптоз - це форма загибелі клітини, що виявляється у зменшенні її розміру, конденсації і фрагментації хроматину, ущільненні зовнішньої і цитоплазматичних мембран без виходи вмісту клітини в навколишнє середовище. Нещодавно за допомогою цітофлюоріметріческіх методів у хворих 1gА-нефропатією з важкими ушкодженнями гломерул виявили апоптотичні клітини в гломерулах. При цьому у хворих з наявністю апоптотических клітин спостерігається більш високий рівень екскреції білка з сечею і кілька знижений кліренс ендогенного креатиніну в порівнянні з хворими, у яких ці клітини були відсутні. Однак уровнь креатиніну і сечовини в сироватці крові в порівнюваних групах не розрізняється. Важливо, що після лікування у хворих з наявністю апоптотических клітин рівень екскреції білка був значно менше, ніж у хворих без зазначених клітин. На цій підставі припускають, що апоптоз може індукувати зменшення надлишкової проліферації мезангіальних клітин і / або інфільтруючих клітин і відновлювати структуру ниркової тканини, зменшуючи протеїнурію і покращуючи функцію нирок.

МОРФОЛОГІЯ. Морфологічні зміни при IgA-нефропатії можуть бути класифіковані як мезангії-проліферативні, мембранозно-проліферативні, мембранозний, фокально-сегментарний гломерулосклероз, екстракапіллярний з полулуниями, також з тубулоінтерстіціальний змінами.

При оптичної мікроскопії IgA-нефропатія характеризується переважно мезангії-проліферативними змінами в клубочках, але з обов'язковим виявленням при імунофлюоресцентному дослідженні нефробіоптата відкладень в мезангії і по базальноїмембраною клубочка, частіше в поєднанні з СЗ компонентом комплементу. Спостерігається збільшення мезангия внаслідок проліферації мезангіальних клітин та / або збільшення мезангиального матриксу.

Вважають, що активація і проліферація мезангіальних клітин пов'язана з експресією важких ланцюгів нем'язові типу міозину (SMemb) і альфа-актину гладких м'язів. Характерно осередкове і сегментарно потовщення мезангия. Зони фібриноїдного некрозу або тромбозу капілярів виявляються, але поза зв'язку з виразністю гематурії. Пізніші зміни характеризуються появою спайок між петлями і петель з капсулою. Повторні біопсії виявляють еволюцію проліферативних змін в гиалиноз, спостерігається вогнищевий і дифузний склероз, интерстиция кори і мозкової речовини.

Необхідно відзначити, що формування півмісяців і склерозу передує пошкодження епітеліальних клітин гломерул. Було показано, що зменшення експресії СзЬ-рецепторів в гломерулах, які є індикатором пошкодження гломерулярних епітеліальних клітин, виникають раніше, ніж склеротичні зміни. При цьому у хворих IgA-нефропатією з найбільшим зменшенням СЗb-рецепторів спостерігається значна (нефротическая) протеїнурія.

Наслідком інтенсивної проліферації епітеліальних клітин гломерул є поява полулуний, які особливо виражені при значній гематурії та формуванні ниркової недостатності. Причому велика кількість полулуний значно збільшує ризик прогресування ниркової недостатності.

Досить часто у хворих з IgA-нефропатією виявляються дистрофічні і атрофічні зміни канальцевого епітелію. У просвіті канальців виявляються еритроцити, еритроцитарні циліндри, зустрічається різного ступеня дистрофія епітелію.

В інтерстиції виявляються невеликий набряк і лімфоїдної-клітинні інфільтрати. У судинах, навіть за відсутності гіпертензії, виникають явища плазматичного просочування з потовщенням стінки, проте рідше, ніж при гіпертензії. При прогресуванні захворювання видно виражена канальцевая атрофія і інтерстиціальний фіброз, а також проліферація інтими артерій.

Зустрічаються також інші типи морфологічних змін у клубочках, а саме: незначні зміни, мезангіокапілярний ГН і різні типи ГН з фібропластіческой трансформацією.

За допомогою електронної мікроскопії важко визначити загальні ультраструктурні риси, характерні для IgА-нефропатії, у зв'язку з чергуванням нормальних і патологічних зон у клубочку. Найбільш характерні зміни в мезангіальної зоні. У мезангіумі спостерігається проліферація мезангіальних клітин, збільшення їх числа з рясною цитоплазмою, а також часто збільшується мезангіальний матрикс.

Крім того, при електронній мікроскопії в мезангіумі і парамезангіальной області (в кутку між капілярними петлями і мезангіумі) виявляються електронно-щільні депозити. Деякі депозити можуть вдаватися всередину в субендотеліальних область базальної мембрани гломерул. Але при цьому не виявляються субепітеліальні і інтрамембранозние депозити.

У 1/3 хворих 1gА-нефропатією виявляється патологія базальних мембран гломерул, зокрема спостерігається їх фокальное витончення, розщеплення і розшарування.

Використання імунофлюоресценції дозволило в біоптатах нирок хворих 1gА-нефропатією виявити відкладення в мезангіумі всіх гломерул. Відкладення мають вигляд гранул або валика. Приблизно у 10% хворих вони виявляються по ходу капілярної стінки на периферії. Вони Гранулярна розподіляються навколо стінки капілярів периферичних судинних петель.

У складі мезангіальних депозитів зустрічаються як 1gА1, так і IgA2. Тим не менше, більшість дослідників виявляли в ниркової тканини відкладення переважно IgА1. При цьому відсутня зміст секреторного компонента. Інтенсивність відкладення лямбда легких ланцюгів часто перевищує відкладення каппа ланцюгів.

Крім IgA у складі мезангіальних депозитів можна виявити імуноглобуліни інших класів IgG або IgМ (іноді обидва), які виявляються у 3/4 хворих IgA-нефропатією, але з меншою інтенсивністю.

Як правило, одночасно в депозитах виявляється СЗ, а також досить часто виявляються інші компоненти альтернативного шляху активації системи комплементу, включаючи пропердин, фактор Н (бета-1 Н), мембраноатакующего комплекс (МАК) С5b-9. Приблизно у третини хворих IgA-нефропатією виявляється С4. Дуже рідко в біоптатах нирок виявляється С1q, як правило в поєднанні з відкладеннями IgG, що є характерним для IgA-нефропатії, обумовленої системний червоний вовчак.

КЛІНІКА І ДІАГНОСТИКА. Провідним синдромом при хворобі Берже є гематурический, який характеризується нападами макрогематурии, сменяющейся періодами микрогематурии, частіше поєднується з невеликою або помірною протеїнурією.

Існують суперечливі дані про фактори, що провокують розвиток IgA-нефропатії, характер її течії від початкового періоду до кінцевої стадії.

Перші прояви IgA-нефропатії починаються по-різному. В даний час в дебюті розрізняють 3 варіанти клінічних проявів. Перший варіант характеризується рецидивуючою макрогематурією, яка нерідко провокується респіраторними інфекційними захворюваннями, може супроводжуватися лихоманкою і болями в суглобах. Між попередньою інфекцією і рецидивом макрогематурии зазвичай проходить 1-2 дні, на відміну від гострого постстрептококового гломерулонефриту, коли макроскопічна гематурія виникає через 10- 14 днів. Між нападами макрогематурии інтервали можуть варіюватися від декількох тижнів до декількох років. В інтервалах між епізодами макрогематурии патологічні зміни в аналізах сечі можуть або відсутні або бути представлені мікрогематурією та / або протеїнурією (менше 1 г / добу).

Другий варіант - це єдиний епізод макрогематурии з подальшою персистенцією микрогематурии.

Третій варіант перебігу IgA-нефропатії проявляється асимптоматичною мікрогематурією в поєднанні з протеїнурією, рідко досягає нефротической (2,5 г / добу).

Після початкового періоду, що триває 3-4 тижні, в подальшому 1gA-нефропатія може проявлятися субклинически у вигляді ізольованого сечового синдрому, іноді з розвитком повної ремісії, а також може мати персістіруюшее або прогресуючий перебіг.
При персистуючому перебігу IgA-нефропатії з різною частотою спостерігаються 2 перші варіанти його клінічних проявів, рідко - третій варіант; тривало, протягом багатьох років, зберігаються нормальні ренальную функції. Зазвичай клубочкова фільтрація в межах норми, але у 25% дітей може спостерігатися зниження показників. Крім того, показники клубочкової фільтрації можуть транзиторно знижуватися під час епізодів вираженої макрогематурии. Прогресуючий перебіг IgA-нефропатії спостерігається порівняно рідко, результат ХНН можливий швидко (протягом 2 років) і повільно (через 5 і більше років від початку хвороби).

Поданим Е.Л. Панченко та співавт. (1997), при IgA-нефропатії макрогематурия в дебюті захворювання виявлялася у 65,9% хворих і у 29,5% дітей - мікрогематурія. Наявність ізольованою протеїнурії в дебюті захворювання було відзначено лише у 4,5% хворих. Гематуричний синдром у хворих поєднувався з протеїнурією, яка була у 75% дітей невеликий і помірною, у 25% - вираженою. Абактеріальная лейкоцитурія в дебюті захворювання була виявлена у 31,8% дітей.

Іноді протягом IgA-нефропатії може супроводжуватися вираженою протеїнурією і розвитком нефротичного синдрому, а також виникненням гіпертензії.

Слід зазначити, що при ретельному аналізі анамнезу у 34,1% хворих на початку захворювання поряд з сечовим синдромом відзначені екстраренальние прояви у вигляді абдоминалгий, люмбалгий, підвищення температури тіла без катаральних проявів, носові кровотечі. Для IgА-нефропатії характерна біль у ділянці нирок, що відзначається у 40-50% хворих. Біль у попереку виникає на тлі макрогематурии або при посиленні микрогематурии або протеїнурії. Нерідко спостерігаються лихоманка і дизурія.

Необхідно відзначити, що більш ніж у 50% дітей авторам вдалося встановити провокуючий фактор у вигляді ГРВІ, грипу, загострення хронічного тонзиліту, кишкової інфекції.

За даними багатьох авторів, у 40-50% хворих IgA-нефропатією виявляється підвищений рівень у сироватці крові, зокрема виявляється підвищена концентрація субкласса IgА1, який має переважаюче зміст лямбда легкі ланцюги. Показано, що рівень в крові не завжди корелює зі ступенем гематурії або з виразністю гістологічних змін. Виявлено також збільшення концентрації в слині і фарінгіальном секрети, а також в секреті з носових ходів. Рівень ЦВК IgA-нефропатії також підвищений, причому підвищений рівень IgA-містять імунних комплексів.

ЛІКУВАННЯ. Відсутність чітких уявлень про етіологію і патогенез IgA-нефропатії визначає різноманіття пропонованих методів його лікування. Тим не менш, при виборі терапевтичної програми слід враховувати ряд факторів, а саме: вік хворих (кращий ефект спостерігається у дітей на відміну від дорослих); можливий етіологічний фактор, усунення якого сприяє ремісії у ряду хворих; наявність прогностично несприятливих клінічних і морфологічних ознак.

Довгий час вважалося, що хворим IgA-гломерулонефритом не потрібно значних обмежень у дієті і фізичної активності. Проте останнім часом з'явилися вказівки на ефективність аглютеновой дієти у хворих IgА-нефропатія.

Харчова сенсибілізація до білка злакових культур - глютену викликає не тільки місцеву імунну реакцію на рівні лімфовузлів пеєрових бляшок кишечника, але і генералізований імунну відповідь з наступним збільшенням утворення циркулюючих IgA-містять імунних комплексів. В умовах постійної глютеновой навантаження значно підвищується рівень сироваткових IgA, що перевищує їх фізіологічний кліренс, що призводить до відкладення циркулюючих IgA-містять імунних комплексів в нирках з розвитком первинного IgA-гломерупонефріта.

Аглютеновая дієта була розроблена на основі дієти № 7, з раціону якої повністю виключалися продукти, багаті глютеном: пшеничне і житнє борошно, крупи (манна, геркулесова, пшоняна), макаронні та кондитерські вироби. При приготуванні каш та випічки використовувалася тільки кукурудзяна, рисова, гречана крупа (борошно). Для вживання були дозволені всі овочі, фрукти, яйця, кефір, молоко. У харчуванні дітей широко використовувалися спеціально розроблені аглютеновая продукти: кекси, готові сніданки (кукурудзяні, гречані, рисові палички), різні сухі безглютенові концентрати каш. Наводимо приблизний 2-денне меню аглютеновой дієти (табл. 95).

 Зразкове 2-денне меню аглютеновоі дієти для дітей у віці 11-14 років, хворих IgА-гаомерулонефрітом

(Є. К. Кутафина, Е. Л. Панченко, 2000)



Їжа готується без солі, однак при наявності гіпонатріємії та ознак сольтеряющего синдрому дозовано призначається кухонна сіль під контролем артеріального тиску. У дітей з невеликою гематурією, не мають ознак порушення ренальних функцій, раціон розширюється за рахунок включення продуктів, багатих тваринним білком (м'ясо, риба, сир не більше 100 г / добу) (табл. 96).

Таблиця

 Приблизний середньодобовий набір продуктів (в г) аглютеновой дієти для дітей, хворих IgA-гломерупонефрітом

(Є.К. Кутафина, Е.Л. Панченко, 2000)



Застосування спеціального лікувального харчування при IgA-гломерулонефриті у більшості хворих супроводжується позитивною динамікою імунологічних показників, яка проявляється зменшенням або нормалізацією рівня в сироватці крові і зниженням титру антитіл до глютену до нормальних значень. Позитивна динаміка імунологічних показників поєднується зі зменшенням активності 1gA-гломерулонефриту.

В останні роки в літературі активно обговорюється питання про доцільність застосування при IgA-нефропатії омега-3 поліненасичених жирних кислот і риб'ячого жиру.

При виразною клініці інфекцій верхніх дихальних шляхів використовують антибактеріальні та противірусні препарати. Показано, що профілактичне призначення антибіотиків і тонзилектомія зменшують асоційовану з інфекцією гематурию. Нещодавно описаний випадок успішного лікування ганцикловіром хворий з IgA-нефропатією, у якої причиною захворювання була цитомегаловірусна інфекція.

Що стосується патогенетичної терапії, то довгий час вважалося, що призначення іммуносупрессівноі терапії не вирішує проблему прогнозу IgА-нефропатії, лікування рекомендувалося, в основному, симптоматичне. Однак публікації останніх років свідчать про необхідність диференційованого підходу до терапії хворих з даною патологією. Існує новий погляд на стару проблему лікування IgA- нефропатії.

Протягом тривалого часу застосовувана терапія IgA-нефропатії була спрямована на: 1) пригнічення системного імунної відповіді; 2) підвищення кліренсу IgA-містять імунних комплексів і 3) збільшення антиагрегантних і антикоагулянтних властивостей крові.

Для придушення системного імунної відповіді при IgA-нефропатії використовують кортикостероїди. Рекомендується застосовувати альтернирующий курс лікування преднізолоном: протягом 3 міс по 60 мг / кв. м поверхні тіла на добу, потім протягом 9 міс дозу препарату поступово знижують до 30 мг / кв. м через день, потім між 12 і 24 міс дозу зменшують до 15 мг / кв. м через день; на 3-му році - глюкокортикоидную терапію або припиняють, або у частини пацієнтів продовжують ще 1-2 роки в мінімальних дозах. Після закінчення зазначеного лікування практично у всіх хворих зникає гематурія, відзначається зменшення протеїнурії, нормалізуються показники клубочкової фільтрації.

При IgA-нефропатії показанням до призначення глюкокортикоїдної терапії можуть бути наступні особливості перебігу захворювання: протеїнурія, що перевищує 1 г / (1,73 кв. М-сут); більш ніж мінімально виражений інтерстиціальний фіброз або атрофія канальців, а також більш ніж мінімально виражений гломерулосклероз.

У багатьох нефрологічних центрах, призначаючи глкжокортікоїди для лікування IgA-нефропатії, використовують пульс-терапію метилпреднізолоном (триразово внутрішньовенно по 0,5-1 г з подальшим оральним застосуванням преднізолону протягом декількох місяців). Зазначене лікування часто призводить до клініко-лабораторному та морфологічному поліпшенню при гарній лікарської переносимості.

Ряд публікацій свідчать про ефективність при хворобі Берже комбінованої іммуносупрессівноі терапії, що включає преднізолон, циклофосфамід, азатіоприн, циклоспорин, персантин і деякі інші препарати.

Підвищення ефективності іммуносупрессівноі терапії IgA-нефропатії досягається їх комбінованим застосуванням з антіаггрегантамі і антикоагулянтами. Зокрема, одна зі схем лікування IgA- гломерулонефриту включає призначення преднізону, азатиоприна, гепарин-варфарину і дипиридамола, а інша - преднізолон, циклофосфамід, дипиридамол і варфарин.

Що стосується антіаггрегантов і антикоагулянтів, то показано, що їх призначення (саліцилати, дипіридамол та ін.) При IgA-нефропатії зменшує гематурию, але зазначені препарати практично не впливають на функцію нирок. Показана досить висока ефективність урокінази при цьому захворюванні, але невідомі віддалені результати.

Згідно патогенезу захворювання, важливим елементом терапії є застосування засобів, спрямованих на збільшення кліренсу IgA- містять імунних комплексів. Зокрема, лікування фенітоїном (діфедан) супроводжується зниженням концентрації в сироватці крові IgA, і компонентів комплементу СЗ і С4, але при цьому препарат не впливає на гістологічні зміни в нирках. Невідомо також, фенітоїн попереджає прогресування IgA-нефропатії або тільки модифікує IgA-містять імунні комплекси, оскільки спостерігається деяке підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові після введення препарату. Комплемеіт-опосередкована солюбілізація IgA-содержаший імунних комплексів підвищується при призначенні даназола, але тривала ефективність такого лікування невідома.

З цією ж метою при швидкопрогресуючому перебігу IgA -нефропатіі, що супроводжується екстракапіллярний ГН з полулуниями, рекомендується використовувати плазмаферез, за допомогою якого також видаляються циркулюючі імунні комплекси.

Поліпшення перебігу IgA-нефропатії відзначено при лікуванні введенням імуноглобулінів, що також обумовлено підвищенням кліренсу IgA-містять імунних комплексів. Показано, що 3-місячний курс внутрішньовенного введення імуноглобулінів (2 г / кг щомісячно) з наступним 6-місячним внутрішньом'язовим введенням імуноглобулінів (16,5% -й розчин IgMIgG по 0,35 мл / кг кожні 15 днів) здатний уповільнити або зупинити падіння швидкості клубочкової фільтрації, зменшити протеїнурію, гематурію і гістологічний індекс активності (по біопсії нирок) у пацієнтів з IgA-нефропатією.

Схожі результати були отримані при використанні внутрішньовенного введення в дозі 0,4 г / кг (три дні на місяць протягом 3 місяців) з подальшим внутрішньом'язовим введенням в дозі по 2,5 г 2 рази на місяць протягом 3 місяців.

Зниження протеїнурії і збільшення швидкості клубочкової фільтрації відзначено при використанні інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) (каптоприлу та ін.) І антагоністів кальцію у хворих з IgА-нефропатія, як з артеріальною гіпертензією, так і без неї.

ПРОГНОЗ. При IgA-нефропатії прогноз також залишається предметом дискусій. Зазвичай перебіг хвороби Берже - частіше хронічне рецидивуюче або персистирующее, і воно не є настільки сприятливим, як вважалося раніше.

При обстеженні хворих через 10-12 років від початку захворювання зниження ренальних функцій виявлено у 65-70% дітей. Розвиток термінальної ХНН спостерігається у 7-8% дітей із зазначеною патологією. Причому розвиток термінальної ХНН при хворобі Берже виявляється у 50% дітей з нефротичним синдромом.

При IgA-нефропатії спонтанна клініко-лабораторний ремісія спостерігається рідко. У дорослих вона становить 4% і може настати через 4 і більше років від початку захворювання, а через 7 років спонтанна ремісія була відзначена у 12% хворих. Вважається, що у дітей спонтанні ремісії можуть спостерігатися частіше.

Маркерами сприятливого перебігу IgA-нефропатії можуть служити ранній вік до початку захворювання і наявність нападів макрогематурии, що асоціюються з інфекцією.

У дітей з хворобою Берже з несприятливим прогнозом асоціюються такі морфологічні зміни: дифузна мезангіального проліферація, великий відсоток склерозованих клубочків, наявність полулуний або капсулярних спайок, помірні або виражені тубулоінтерстиціальні зміни, субепітеліальні електронно-щільні депозити і лізис гломерулярноі базальної мембрани, що виявляються при електронній мікроскопії. Прогностично несприятливими морфологічними ознаками є гиалиноз гломерул, збільшення гломерулярного і тубулоинтерстициального екстрацелюлярного матриксу, експресія важких ланцюгів нем'язові типу міозину (SMemb) на мезангіальних клітинах, а також високий індекс склерозу і мезангіальної відкладення IgG, які асоціювалися з розвитком гіпертензії.

Клінічними симптомами, що свідчать про поганий прогноз IgA-нефропатії, є артеріальна гіпертензія, протеїнурія, що перевищує 2 г / добу і досягає рівня нефротичного синдрому, порушення функції нирок вже на початку захворювання. Існує певний взаємозв'язок між перебігом хвороби та її морфологічної картиною. Поганими прогностичними ознаками є наявність проліферативних і склеротичних змін в гломерулах, екстракапіллярний полулуний, інтерстиціального фіброзу і склерозу судин, а також поширення депозитів ^ в стінки периферичних капілярів.

Попередня
Наступна
Перейти до змісту підручника

Інформація, релевантна "ІgА-гломерулонефрит"

  1. ПЕРСПЕКТИВНІ НАПРЯМКИ ВИКОРИСТАННЯ НОВИХ ІНФОРМАЦІЙНИХ ТЕХНОЛОГІЙ У акмеологічних ТЕСТУВАННЯ
    Тестуванню як науковому явищу близько 100 років. Однак тільки після масової появи сучасної обчислювальної техніки стало можливим впровадження в даний процес якісно нових підходів, методик, технологій. Можливості тут відкриваються багатогранні. Зупинимося лише на деяких з
  2. Ресурс
    Пропонована технологія [4] розвиває навички самомотівірованія, зняття стресу і страху, зміни особистісних рис, позбавлення від шкідливих звичок і комплексів (схема наведена на Рис. 1.). РІС. 1. Схема психотехнології "Ресурс". 1. Проблема: у позиції 1 спогад / уявлення / негативної події / стану / (NS) викликає негативне відчуття (NF). 2. Згадати / представити / то
  3. Теми рефератів, есе
    Особистісно-професійний розвиток в контексті професійної кар'єри. 2. Роль самооцінки в ході професійної підготовки. 3. Ціннісні орієнтації і формування навчально-професійної мотивації. 4. Рефлексивна культура як фактор професійного розвитку. 5. Творчий потенціал особистості в професійній діяльності. 6. Моральні категорії та їх роль у розвитку
  4. Завдання дослідження
    Здійснити теоретичний аналіз структури та етапів становлення професіоналізму вчителів. 2. Проаналізувати психологічний зміст поняття "труднощі", виявити типологію труднощів у становленні професіоналізму вчителя. 3. Виявити особливості особистості вчителя, що впливають на виникнення труднощів у процесі становлення професіоналізму. 4. Дослідити динаміку і психологічні
  5. Етап 2. Обробка результатів твори
    Після завершення роботи над складанням твори студентам перед лагается проаналізувати власний твір за ступенем Вира женности наступних критеріїв: - соціальний статус (позиція) персонажів; - Характеристики; - Відносини (контекст) між персонажами; - Причина конфлікту (мотиви персонажів); - Вирішення конфлікту (підсумок). Результати підрахунків по кожному пункту
енциклопедія  баранина  рагу  молочний  запіканка