Попередня Наступна

Дифузний токсичний зоб (хвороба Грейвса, Базедова хвороба, хвороба Перрі)

Дифузний токсичний зоб, або аутоімунний гіпертироз, - захворювання, обумовлене надмірною секрецією тироїдних гормонів дифузно збільшеною щитовидною залозою. Це найбільш часте захворювання, яке проявляється синдромом тіротоксікоза і на частку якого припадає до 80% всіх його випадків.

У літературі досить часто використовують як синоніми терміни «дифузний токсичний зоб» і «тиротоксикоз» або «гіпертироз». Однак ці поняття неоднозначні. Термін «тиротоксикоз» застосуємо до патологічного стану, клінічні та біохімічні прояви якого пов'язані з надлишком змісту тіроідних гормонів в крові. До тиротоксикоз відносяться також стани, при яких є клінічні та біохімічні прояви надмірного вмісту тироїдних гормонів в крові без урахування генезу підвищення їх рівня. Термін «гіпертироз» правомірний в тих випадках, коли високий вміст тіроідних гормонів в крові є наслідком підвищеної їх секреції.

Тиротоксикоз (гіпертироз) - синдром, наявність якого пов'язане з підвищеним вмістом тіроідних гормонів в крові, що зустрічається при різних захворюваннях або екзогенному надмірному надходженні тіроідних гормонів. Тиротоксикоз спостерігається при дифузному токсичному зобі, багатовузловий токсичному зобі, тіротоксіческой аденомі, підгострому тіроідіт (перші 1-2 тижні), післяпологовому (німому) тіроідіт, аутоімунному тіроідіт (гіпертіроідная його фаза - «хасітоксікоз»), тіроідіт, розвиненому після експозиції іонізуючої радіації, тіротропінома, синдромі нерегульованої секреції ТТГ, фолікулярному раку щитовидної залози та його метастазах, ектопійованому зобі (Струма яєчника), надлишковому прийомі йоду (йод-базедова хвороба), трофобластичних пухлинах, що секретують хоріонічний гонадотропін, ятрогенних і «штучному» або «умовному» тиротоксикоз.

Застосування чутливих методів визначення ТТГ у сироватці крові (третє покоління методів визначення) дозволило запропонувати термін «субклінічний гіпертироз». Цей стан визначається як субнормального (нижче нижньої межі норми) або «пригнічений» зміст ТТГ при нормальному рівні Т3 і Т4 в сироватці крові. Проте слід мати на увазі, що зниження вмісту ТТГ у сироватці крові може бути викликана іншими причинами (застосування глюкокортикоїдів, різні хронічні захворювання, порушення функції гіпофіза та ін.). Підставою для діагнозу субклинического Гіпертироз служить, як зазначено вище, виявлення низького вмісту ТТГ при визначенні його рівня за допомогою високочутливих методів. Численні публікації відзначають, що субклінічний гіпертироз може зустрічатися при багатовузловий токсичному зобі, тіротоксіческой аденомі. При виявленні такого стану рекомендується та ж терапія, що і при лікуванні дифузного токсичного зобу. На нашу думку, необхідна велика обережність для встановлення такого діагнозу і особливо призначення відповідної терапії. Необхідно, по-перше, повністю виключити можливість пригнічення секреції ТТГ під впливом екзогенних та інших причин. По-друге, перед остаточним рішенням про відповідний діагнозі слід повторити лабораторне дослідження рівня перерахованих гормонів. По-третє, слід мати на увазі, що зниження ТТГ при нормальному значенні тіроідних гормонів в крові може бути при таких захворювання щитовидної залози, при яких зберігається інтактною система зворотного зв'язку регуляції синтезу і секреції гормонів щитовидної залози.

Дифузний токсичний зоб частіше зустрічається у жінок, проте у чоловіків це захворювання частіше поєднується з офтальмопатією або претібіальной мікседемою. Офтальмопатія і претібіальная мікседема зустрічаються не більш ніж у 5% осіб з дифузним токсичним зобом.

Етіологія і патогенез. Дифузний токсичний зоб - аутоімунне захворювання і розвивається у осіб із спадковою схильністю. На думку одних авторів, він успадковується аутосомнорецессівному, на думку інших - аутосомно-домінантним шляхом. Найімовірніше, має місце багатофакторний (полігенні) тип спадкування.

Тривалий час до провідних етіологічним факторів, що викликають розвиток цього захворювання, відносили інфекцію і психічну травму. Передбачалося, що вплив ЦНС на підвищення функції щитовидної залози опосередковується через гіпоталамус і посилення секреції ТТГ. Однак нормальний або знижений рівень цього гормону в сироватці крові таких хворих і нормальна гістологічна структура передньої долі гіпофіза (відсутність гіперплазії тіротрофов) свідчать, що підвищена функція щитовидної залози при цьому захворюванні обумовлена іншим механізмом.

За останні 20-25 років були отримані експериментальні та клінічні дані, що показують, що дифузний токсичний зоб має аутоімунні механізми розвитку і відноситься до хвороб, при яких виявляється імунологічна недостатність (дифузний токсичний зоб, аутоімунний тіроідіт і ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, міастенія / myasthenia gravis / , ревматичні захворювання, хронічний гепатит, аутоімунний орхіт, неспецифічний виразковий коліт та ін.). У родичів осіб, які страждають захворюваннями щитовидної залози (дифузний токсичний зоб, ідіопатична мікседема, аутоімунний тіроідіт), при обстеженні виявляється підвищення титру антитіл до різних компонентів щитовидної залози, а також антитіл до інших органоспецифічних антигенів (шлунка, надниркових залоз, яєчників та ін.) По порівняно з особами, які не страждають захворюваннями щитовидної залози. Генетичні дослідження показують, що якщо один з монозиготних близнюків хворий дифузним токсичним зобом, то для іншого ризик захворювання становить 60%; у разі дизиготних пар цей ризик дорівнює лише 9%.

Вивчення антигенів гістосумісності (HLA-антигенів) показало, що найчастіше дифузний токсичний зоб поєднується з носійство HLA-B8. F.C. Grumet і співавт. (1974) вперше показали, що у хворих з дифузним токсичним зобом ген HLA-B8 зустрічався майже в 2 рази частіше в порівнянні з практично здоровими особами. У подальшому ці дані були підтверджені й іншими дослідниками. Вивчення локусу D в системі гістосумісності у хворих дифузним токсичним зобом показало, що наявність HLA-Dw3 і HLA-DR3 збільшує ризик захворювання в 3,86 і 5,9 рази відповідно в порівнянні з наявністю HLA-B8. Дослідження останніх років дозволили встановити найбільш часте поєднання дифузного токсичного зобу з генами HLA- DQA1 0501 (Т. Yanagawa і співавт., 1993).

При дифузному токсичному зобі у поєднанні з офтальмопатією виявлено збільшення частоти генів HLA-B8, HLA-Cw3 і HLA-DR3. Носійство останнього пов'язане зі збільшенням відносного ризику розвитку офтальмопатии в 3,8 рази.

Першою роботою, яка показала імунний генез дифузного токсичного зобу, було повідомлення Адамса і Пурвеса (1956), які встановили, що у хворих з дифузним токсичним зобом в сироватці крові міститься речовина, здатна стимулювати функцію щитовидної залози білих мишей протягом більш тривалого часу, ніж це спостерігається під впливом ТТГ. За це його дію воно було названо Латс (LATS - long-acting thyroid stimulator). Однак пройшло більше 5 років, перш ніж цей факт привернув увагу клініцистів і фізіологів і з'явився поштовхом до проведення численних досліджень щодо з'ясування структури Латс, механізму його дії і наявності в сироватці крові при різній патології щитовидної залози.

Було встановлено, що Латс є імуноглобуліном з мовляв. м. 150 кД. Вивчення рівня Латс в сироватці крові хворих з дифузним токсичним зобом показало, що підвищений рівень Латс спостерігається лише у 45-50%, а при поєднанні дифузного токсичного зобу з екзофтальм і претібіальной мікседемою - у 80-90% спостерігалися. Виявилося, що рівень Латс в сироватці крові не корелював ні з тяжкістю тіротоксікоза, ні з виразністю офтальмопатии. Ці дані дозволили засумніватися в тому, що тільки один Латс відповідальний за розвиток дифузного токсичного зобу, і стимулювали дослідження, результатом яких, у свою чергу, з'явилися нові методи визначення тіроідстімулірующіх антитіл (див. «Діагностика захворювань щитовидної залози»).

В основі всіх існуючих методів визначення тіроідстімулірующіх антитіл лежить їх здатність комплексіроваться з рецептором до ТТГ. Ген рецептора до ТТГ локалізується на 14-й хромосомі (14q31) і кодує поліпептид, що складається з 764 амінокислот. Апопротеїнову код рецептора ТТГ має мовляв. м. 84,5 кДа. Рецептор ТТГ має 7 трансмембранних фрагментів. Позаклітинний фрагмент рецептора здатний комплексіроваться з ТТГ і тіроідстімулірующімі антитілами. Рецептор ТТГ є гликопротеидом, що містить 30% вуглеводів і 10% нейрамінової кислоти, наявність якої необхідно для комплексування ТТГ з рецептором. Взаємодія ТТГ з олігосахарідним компонентом рецептора викликає конформаційні зміни гормону, що ведуть до транслокації (а-субьедініци ТТГ всередину мембрани з активацією G-білка, активації аденілатциклази і наступних серій реакцій, характерних для дії ТТГ. Крім того, у людини ТТГ активує фосфоліпазу С рецептора, результатом чого є підвищення освіти діацілгліцерін і інозітолтріфосфіт, що є також вторинними мессенджерами та приймаючими участь в механізмах біологічної дії ТТГ.

Механізм дії різних тіроідстімулірующіх антитіл і ТТГ на рецептор ТТГ в деяких аспектах однаковий. Стимулюючу дію Латс, Латс-протектора - стимулятора щитовидної залози людини - опосередковується через підвищення освіти кількості цАМФ і далі шляхом збільшення біосинтезу і вивільнення тіроідних гормонів, тобто через той же механізм, який відомий для дії ТТГ. Як показали дослідження Є. Laurent і співавт. (1991), тіроідстімулірующіе антитіла не впливають на активування фосфоліпази С, а тільки стимулюють аденілатциклазу та освіта цАМФ. Проте дослідження на клітинах яєчника китайського хом'ячка з рекомбінантним рецептором ТТГ продемонстрували, що в цих умовах тіроідстімулірующіе антитіла активували як аденилатциклазу, так і фосфоліпазу С (J. Van Sande і співавт., 1992), викликаючи такі ж конформаційні зміни рецептора, як і при дії ТТГ.

Імуноглобуліни, які пригнічують зв'язування ТТГ з рецептором, виявляються у деяких хворих з аутоімунної (набряклою) офтальмопатією при еутироїдного і гіпотіроідном стані. Як зазначалося вище, в окремих випадках відсутній взаємозв'язок між рівнем антитіл до рецептора ТТГ і функціональною активністю щитовидної залози. Ця невідповідність між рівнем тіроідстімулірующіх імуноглобулінів в крові і функціональним станом щитовидної залози, ймовірно, можна пояснити наявністю імуноглобулінів, що роблять як стимулюючу дію на функцію щитовидної залози, так і не володіють такими властивостями. За цим властивостям антитіла до рецептора ТТГ можна поділити на два типи: стимулюючі аденилатциклазу і не стимулюючі, які, взаємодіючи з щитовидною залозою, блокують рецептор, і така щитовидна залоза стає рефракторной до дії ТТГ. Такий тип антитіл (ТТГ- інгібуючий або ТТГ-антагоністичний тип) призводить до зниження біосинтезу тироїдних гормонів і розвитку гіпотіроза.

При дифузному токсичному зобі і особливо при аутоімунному тіроідіт в щитовидній залозі виявляється лимфоидная інфільтрація. Лімфоцити і плазматичні клітини продукують антитіла, частина яких взаємодіє з рецептором ТТГ, а можливо, і з іншими структурами мембрани і лише після цього - з рецепторами до ТТГ. Тільки частина утворилися антитіл потрапляє в лімфатичне і кров'яне русло. Виявляються вони різними методами дослідження (див. Вище).

Тіроідстімулірующіе імуноглобуліни належать до класу G. При обробці цих антитіл протеолітичнимиферментами вдалося встановити, яка частина молекули відповідає за зв'язування ТТГ з рецепторами і яка - за стимулюючу дію на щитовидну залозу.

До теперішнього часу антиген, до якого при дифузному токсичному зобі утворюються тіроідстімулірующіе антитіла, не встановлено. Однак показано, що утворення тіроідстімулірующіх імуноглобулінів лімфоцитами, взятими від хворих з дифузним токсичним зобом, стимулюється гомогенату нормальної щитовидної залози людини.

Таким чином, наявність у сироватці крові хворих різних тіроідстімулірующіх імуноглобулінів не пояснює повністю патогенез дифузного токсичного зобу. Треба думати, що в механізмі його розвитку, крім гуморального імунітету, велике місце займають порушення клітинно-опосередкованого імунітету. Патогенез дифузного токсичного зобу представлений на малюнку 116.



Рис. 116.

 Можливі механізми патогенезу дифузного токсичного зобу



Встановлено, що при дифузному токсичному зобі значно знижена супрессорная активність мононуклеарних клітин периферичної крові, подібно до того, як це має місце у хворих на системний червоний вовчак. У хворих тіроідіта і раком щитовидної залози супрессорная функція лімфоцитів не була змінена в порівнянні з групою практично здорових осіб. Знижена супрессорная функція лімфоцитів у хворих з дифузним токсичним зобом не відновлюється до рівня, спостережуваного в групі практично здорових осіб навіть після досягнення у них еутироїдного стану в результаті застосування тіростатіческой препаратів. Ця знижена активність Т-супресорів є вродженим специфічним порушенням у осіб, схильних до розвитку цього захворювання.

У відповідності з теорією Вольпе (1978), аутоімунні захворювання (аутоімунний тіроідіт, дифузний токсичний зоб) розвиваються в організмі, що має дефект в системі «імунологічного розпізнавання». У цих умовах виживають і проліферують Т-лімфоцити, що виникають у результаті спонтанної мутації і володіють здатністю реагувати з органоспецифическими антигенами (антигени щитовидної залози), тобто з'являються форбідние («заборонені») клони Т-лімфоцитів. Це обумовлено зниженням інший субпопуляції Т-лімфоцитів Т-супресорів, кількість яких у хворих дифузним токсичним зобом знижене. Деякі з цих Т-лімфоцитів поводяться як Т-помічники (хелпери) і, взаємодіючи з В-лімфоцитами, сприяють утворенню ними органоспецифічних антитіл. В одному випадку такі підтипи Т- і В-лімфоцитів залучені в утворення імуноглобулінів, що не роблять стимулюючого впливу на функцію щитовидної залози (аутоімунний тіроідіт), в іншому - в освіту імуноглобулінів, здатних надавати таку дію (дифузний токсичний зоб).

Крім того, Т-лімфоцити можуть безпосередньо брати участь у цитотоксичних процесах (цитотоксичні Т-лімфоцити) або продукувати низькомолекулярні речовини - лімфокіни, що опосередковують імунну відповідь. Наприклад, фактор, що пригнічує міграцію лейкоцитів, секретується Т-лімфоцитами за умови повторного контакту їх з антигеном, до якого раніше ці лімфоцити були сенсибілізовані. До лімфокінами відносяться також і інші специфічні білки: інтерлейкіни, інтерферон, фактор некрозу пухлин, які приймають, як показано дослідженнями останніх років, безпосередню участь в механізмах імунної відповіді.

Імуноглобуліни сироватки крові хворих з дифузним токсичним зобом і офтальмопатією можуть викликати у експериментальних тварин екзофтальм на відміну від імуноглобулінів хворих, у яких дифузний токсичний зоб протікає без офтальмопатии (Я. 811еппе і співавт., 1976). Ці та інші дані послужили підставою для висновку про те, що дифузний токсичний зоб та аутоімунна (набрякла) офтальмопатія є двома різними аутоімунними захворюваннями, які можуть розвиватися в одного і того ж хворого. Крім того, антиген щитовидної залози хворих дифузним токсичним зобом і антиген з ретроорбітальние м'язів хворих офтальмопатією у разі застосування їх в пробі] на пригнічення (інгібіцію) міграції лейкоцитів проявляють себе по-різному.

Утворений на мембрані тироцита комплекс антиген-антітелокомплемент володіє цитотоксичними властивостями, що призводить до пошкодження щитовидної залози. Клітини-вбивці (кілери, К-клітини), взаємодіючи з клітинами-мішенями, які прореагували з імуноглобулінами, здійснюють деструкцію цих клітин. Виникає як би замкнута патологічна ланцюгова реакція, кінцевим результатом якої є в одному випадку дифузний токсичний зоб, в іншому - аутоімунний тіроідіт. Роль аутоімунних механізмів у розвитку дифузного токсичного зобу підтверджується поєднанням захворювання з носійство антигенів HLA-B8 і HLA-Dw3 і HLA- DR3, які розташовуються на шостий хромосомі поряд з геном, відповідальним за иммунореактивность організму,

Проведені до теперішнього часу численні дослідження з уточнення механізму патогенезу дифузного токсичного зобу дозволили отримати дані, що проливають світло на патогенез дифузного токсичного зобу, які пояснюють лише окремі ланки, але не весь механізм утворення антитіл до рецептора ТТГ.

Як зазначалося вище, наявність вродженої недостатності антигенспецифических Т-супресорів створює порушення рівноваги між субпопуляціями Т-лімфоцитів і умови, за яких відбувається нерегульований синтез тіроідстімулірующіх антитіл. Цьому сприяє порушена реакція пригнічення міграції макрофагів і лімфоцитів, що спостерігається у хворих дифузним токсичним зобом.

A. Weetman і співавт. (1985) вважають, що первинний дефект мається на тироцитах, здатних експресувати антигени П класу (HLA-DR), активуючи таким чином Т-хелпери з подальшим утворенням тіроідстімулірующіх антитіл. Однак не виключено, що експресія генів HLA-DR є вторинною у відповідь на освіту лімфоцитами інтерлейкіну-2.

Ще в 1974 р N.K. Jeme і співавт. висловили припущення про те, що первинне наявність антитіл (імуноглобулінів) до антигенів щитоподібної залози призводить до ініціації утворення вторинних антитіл - антіідіотіпіческіх антитіл, які комплексируются з рецептором ТТГ і роблять стимулюючий вплив на функцію щитовидної залози. Такі антіідіотіпіческіе антитіла, комплексіруясь з рецептором ТТГ, опосередковують (здійснюють) зв'язування як ТТГ, так і тіроідстімулірующіх антитіл.

Ініціації утворення антитіл до рецептора ТТГ можуть сприяти деякі бактерії, зокрема, Yersinia enterocolitica, яка має здатність специфічно комплексіроваться з ТТГ (М. Weiss і співавт., 1983). Було показано, що крім Yersinia enterocolitica, інші бактерії, наприклад мікоплазма (J. Sack і співавт., 1989), також мають білкову структуру (ТТГ-подібний рецептор), яка здатна комплексіроваться з ТТГ, що і ініціює утворення антитіл до рецептора ТТГ. Не виключено, що перераховані бактерії здатні взаємодіяти з ТТГ-рецептором та ініціювати утворення відповідних антитіл лише за участю макрофагів і лимфокинов, секретується цими макрофагами.

У літературі, присвяченій дифузному токсичному зобу, неодноразово підкреслювалася роль психічної травми, емоційного стресу в розвитку захворювання. Багаторічні спостереження дозволили В.Г. Баранову (1977) сформулювати уявлення про нейроциркуляторної дистонії як предстадію дифузного токсичного зобу. Нейроциркуляторна або вегетосудинна дистонія є самостійним захворюванням, має ряд симптомів (дратівливість, загальну слабкість, швидку стомлюваність, серцебиття та ін.), Які присутні при легкому тиротоксикоз. Однак патогенетично це два самостійних захворювання. Більш того, проведені в різних країнах епідеміологічні дослідження не підтверджують того, що емоційний стрес може грати етіологічну роль у розвитку дифузного токсичного зобу.

І все ж слід мати на увазі, що при стресі підвищується секреція гормонів мозкової речовини наднирників (адреналін і норадреналін), які, як відомо, збільшують швидкість синтезу і секреції тіроідних гормонів. З іншого боку, стрес активує гіпоталамогіпофізарное систему, посилює секрецію кортизолу, ТТГ, що може служити тригером - пусковим моментом в механізмі розвитку дифузного токсичного зобу. На думку більшості дослідників, емоційний стрес бере участь у розвитку дифузного токсичного зобу шляхом впливу на імунну систему організму. Встановлено, що емоційний стрес призводить до атрофії вилочкової залози, знижує утворення антитіл, зменшує концентрацію інтерферону в сироватці крові, підвищує схильність до інфекційних захворювань, збільшує частоту аутоімунних захворювань і раку.

Симпатична нервова система, що має адренергічні рецептори на капілярах, тісно дотичних з мембранами фолікулів щитовидної залози, може брати участь у зміні біогенних амінів або змінювати окремі білки, що є компонентами мембрани. В організмі з порушеною імунною системою такі повторні зміни можуть викликати різні аутоімунні реакції.

Не можна виключити роль різних вірусів, які, взаємодіючи з білками мембрани тироцита і утворюючи імунні комплекси, можуть стимулювати синтез антитіл до макрокомплексу «вірус-антитіла-мембрана тироцита» або, порушуючи структуру білка окремих ділянок мембрани, змінюють таким чином її антигенні властивості. Вище відзначалася роль мікоплазми та Yersinia enterocolitica в ініціації утворення антитіл до рецептора ТТГ. І в тому, і в іншому випадку вірус чи бактерії є тригером аутоімунної реакції.

КЛІНІКА І ДІАГНОСТИКА. Хворі з дифузним токсичним зобом скаржаться на загальну слабкість, підвищену дратівливість, нервозність і легку збудливість, порушення сну, іноді - безсоння, пітливість, погану переносимість підвищеної температури навколишнього середовища, серцебиття, іноді - на болі в області серця коле або стискає характеру, підвищений апетит і, незважаючи на це, схуднення, діарею.

Щитовидна залоза дифузно збільшена, але ступінь її збільшення часто не відповідає тяжкості захворювання. Як правило, у чоловіків при вираженій клінічній формі дифузного токсичного зобу щитовидна залоза збільшена незначно, пальпується насилу, оскільки збільшення відбувається в основному за рахунок бічних часток залози, які щільно прилягають до трахеї. У більшості випадків залоза дифузно збільшена до І-III ступеня, щільна при пальпації, що може створювати враження вузлового зоба, особливо при несиметричному її збільшенні. Кровопостачання залози підвищено, і при натисканні на неї фонендоскопом прослуховується систолічний шум.

Існує кілька класифікацій ступеня збільшення щитовидної залози. У нашій країні широко застосовується класифікація, запропонована О.В. Ніколаєвим в 1955 р і незначно модифікована в подальшому (О.В. Миколаїв, 1966). Відповідно до цього розрізняють:

0 ступінь - щитовидна залоза не пальпується;

1 ступінь - пальпаторно визначається збільшення перешийка щитовидної залози;

II ступінь - пальпаторно визначаються збільшені бічні частки щитовидної залози;

III ступінь - візуально визначається збільшення щитовидної залози («товста шия»);

IV ступінь - значне збільшення щитовидної залози (зоб ясно видно);

V ступінь - зоб величезних розмірів.

I і II ступеня відносять до збільшення щитовидної залози, а III- V ступеня збільшення щитовидної залози є власне зобом.

Поряд з цим до останнього часу застосовувалася і класифікація, запропонована ВООЗ. Відповідно до цієї класифікації розрізняють наступні ступені збільшення щитовидної залози: 0 - щитовидна залоза не пальпується; 1а - щитовидна залоза чітко пальпується, але візуально не визначається: 16 - щитовидна залоза пальпується і визначається візуально в положенні із закинутою головою; І - щитовидна залоза визначається візуально при нормальному положенні голови; III - зоб видно на відстані; IV - дуже великий зоб.

У 1992 р ця класифікація була переглянута і запропоновано розрізняти: 0 - зоб не видний і не пальпується; I ступінь - на шиї пальпується освіту, що відповідає збільшеною щитовидній залозі, смещаемое при ковтанні, але не видиме при нормальному положенні шиї; при цьому в щитовидній залозі може пальпувати один або декілька вузлів, навіть при незбільшених щитовидній залозі; II ступінь - щитовидна залоза пальпується і чітко видна при нормальному положенні голови.

Розвиток клінічних ознак дифузного токсичного зобу пов'язане з надмірною секрецією тироїдних гормонів і їх впливом на різні органи і тканини, зокрема, з підвищенням утворення тепла (калорігенное дія), збільшенням споживання кисню, що частково пов'язано з роз'єднанням окисного фосфорилювання. Більшість ефектів надлишку тироїдних гормонів опосередковується через симпатичну нервову систему: тахікардія, тремор пальців рук, мови, всього тулуба (симптом телеграфного стовпа), пітливість, дратівливість, відчуття неспокою і страху.

Порушення серцево-судинної діяльності проявляються у вигляді тахікардії (пульс навіть в період нічного сну більше 80 ударів на хвилину), підвищення систолічного і зниження діастолічного артеріального тиску (збільшення пульсового тиску), нападів миготливої аритмії, появи її постійної форми з розвитком серцевої недостатності. Тони серця гучні, на верхівці серця прослуховується систолічний шум. Судини шкіри розширені (компенсаторна реакція для віддачі тепла), у зв'язку з чим вона тепла на дотик, волога. Крім цього, на шкірі у деяких хворих виявляється вітіліго, гіперпігментація складок шкіри, особливо в місцях тертя (шия, поперек, лікоть та ін.), Кропив'янка, сліди расчесов (свербіж шкіри, особливо при приєднанні ураження печінки), на шкірі голови - алопеція (локальне випадання волосся). Серцево-судинні зміни обумовлені дією надлишку тироїдних гормонів на серцевий м'яз, що призводить до порушення багатьох внутрішньоклітинних процесів (роз'єднання окисного фосфорилювання та ін.), Формування синдрому тіротоксіческого серця.

При обстеженні на ЕКГ, крім синусової тахікардії, може виявлятися синусова аритмія, високий вольтаж зубців, прискорення або уповільнення передсердно-шлуночкової провідності, негативний або двофазний зубець Т, миготлива аритмія.

У осіб похилого віку тиротоксикоз може проявлятися виключно нападами миготливої аритмії, що представляє певну складність для діагностики захворювання. У період між нападами у таких хворих загальний стан залишається задовільним, і число серцевих скорочень може бути в межах норми. При цьому клінічні прояви серцевої недостатності погано піддаються лікуванню препаратами наперстянки. Дослідження функції щитовидної залози, визначення рівня тироїдних гормонів у крові, проведення проби з тіроліберіном або пригніченням з Т3 допомагає своєчасній діагностиці дифузного токсичного зобу в осіб старшого та похилого віку.

Підвищене утворення тепла внаслідок підвищення обміну речовин під впливом тироїдних гормонів призводить до підвищення температури тіла: хворі відзначають постійне відчуття жару, вночі сплять під одним простирадлом (симптом простирадла).

Відзначається підвищений апетит (в осіб похилого віку апетит може бути знижений), спрага, порушення функції шлунково-кишкового тракту, діарея, помірне збільшення печінки, а в деяких випадках - навіть незначно виражена жовтяниця. При обстеженні виявляються підвищення активності амінотрансфераз і лужної фосфатази в сироватці крові і надлишкова затримка сульфобромфталеїну. Хворі худнуть. У важких випадках не тільки зникає підшкірний жировий шар, а й зменшується обсяг м'язів. Розвивається м'язова слабкість як наслідок не тільки зміни м'язів (катаболізм білка), але й поразки периферичної нервової системи. При цьому захворюванні виявляється слабкість м'язів проксимальних відділів кінцівок (тіротоксіческая міопатія). Порівняно рідко розвивається тіротоксіческій періодичний параліч, який може тривати від декількох хвилин до декількох годин і навіть днів. Більш часто цей стан зустрічається у японських і китайських хворих, що страждають дифузним токсичним зобом. У патогенезі його певна роль відводиться зниження концентрації калію в сироватці крові. Прийом препаратів калію іноді призводить до переривання цих симптомів і попереджає появу нових нападів.

Глибокі сухожильні рефлекси підвищені, виявляються тремор витягнутих пальців рук, гіперкінезія (метушливість), у дітей - хореоподобние посмикування. Іноді тремор рук настільки виражений, що хворим ледве вдається застебнути гудзики, змінюється почерк і характерний «симптом блюдця» (при знаходженні в руці порожній чашки на блюдце видається деренчливий звук як результат дрібного тремору кистей рук).

Під впливом тироїдних гормонів спостерігаються зміни в кістковій системі. У дітей відбувається прискорення зростання. Катаболічну дія гормонів призводить до втрати білка кісткової тканини (матриця кістки), що проявляється остеопорозом. Болі в області спини і в кістках мають «остеопоротичних» походження.

Порушення функції ЦНС проявляються дратівливістю, занепокоєнням, підвищеною збудливістю, лабільністю настрою, втратою здатності концентрувати увагу (хворий переключається з однієї думки на іншу), розладом сну, іноді депресією і навіть психічними реакціями. Справжні психози зустрічаються рідко.

Порушення функції статевих залоз проявляються у вигляді олиго- або аменореї, зниженням фертильності. У чоловіків з'являється гінекомастія як наслідок порушення обміну статевих гормонів в печінці і зміни співвідношення естрогенів і андрогенів. Знижуються лібідо і потенція. Крім того, проведені нами дослідження (М.І. Балаболкін і Т.В. Мохорт, 1983) показали, що у хворих дифузним токсичним зобом є гіперпролактинемія, яка корелює з порушеннями функції статевих залоз.

Спрага і поліурія можуть бути симптомами діабету в тому випадку, якщо у хворого до захворювання була порушена толерантність до глюкози, а надлишок тіроідних гормонів сприяє декомпенсації вуглеводного обміну аж до розвитку явного цукрового діабету.

При дифузному токсичному зобі в більшості випадків є характерні зміни (блиск очей та ін.) З боку очей. Очні щілини розширені, що створює враження гнівного, здивованого або переляканого погляду. Широко розширені очні щілини часто створюють враження наявності екзофтальму. Однак екзофтальм характерний для офтальмопатии, яка нерідко поєднується з дифузним токсичним зобом. Характерно рідкісне миготіння (симптом Штельвага), пігментація повік (симптом Еллинека), як правило при тривалому і важкому перебігу захворювання.

При погляді вниз між верхнім століттям і райдужною оболонкою з'являється ділянка склери (симптом Грефе). При погляді вгору також виявляється ділянка склери між нижнім століттям і радужкой (симптом Кохера). Має місце порушення конвергенції очних яблук (симптом Мебіуса).
При погляді прямо іноді виявляється смужка склери між верхнім століттям і райдужною оболонкою (симптом Дельрімпля). Розвиток цих симптомів пов'язано з посиленням тонусу гладких м'язових волокон, що беруть участь у підніманні верхньої повіки, які іннервуються симпатичною нервовою системою.

Аутоімунна офтальмопатія - самостійне аутоімунне захворювання, що представляє собою комплексне ураження тканин орбіти і супроводжується інфільтрацією, набряком і проліферацією ретробульбарних м'язів, клітковини і сполучної тканини. Протягом десятків років офтальмопатія описувалася під назвою набрякового екзофтальм, злоякісного екзофтальм, нейродистрофічного екзофтальму, орбітопатія, ендокринного екзофтальм, тіротоксіческого екзофтальму та ін. Різні наведені назви відображають спробу пов'язати патогенез офтальмопатии з перерахованими станами. Лише в останні роки вдалося отримати переконливі докази на користь аутоімунного генезу офтальмопатии. Аутоімунна офтальмопатія може зустрічатися як самостійне, незалежне від тіротоксікоза захворювання, в поєднанні з дифузним токсичним зобом або зпретібіальной мікседемою. Описано численні поєднання аутоімунної офтальмопатії з тіроідіта, що протікає з нормальною або зниженою функцією щитовидної залози. За даними різних авторів, частота аутоімунної офтальмопатії у поєднанні з дифузним токсичним зобом становить від 5 до 20%. Застосування для діагностики аутоімунної офтальмопатії УЗД, комп'ютерної або МР-томографії показало, що аутоімунна офтальмопатія в різного ступеня її прояви зустрічається більш часто, ніж вважалося раніше, і її поширеність становить до 40-50% у хворих, що страждають дифузним токсичним зобом.

Аутоімунна офтальмопатія частіше зустрічається у чоловіків, причому в осіб білої раси вона зустрічається, за даними різних авторів, у 4- 6 разів частіше, ніж у індіанців, які проживають в тих же районах. Показано, що використання радіоактивного йоду для лікування дифузного токсичного зобу подвоює частоту розвитку аутоімунної офтальмопатії, в той час як хірургічне лікування або медикаментозна терапія дифузного токсичного зобу не є чинниками ризику розвитку аутоімунної офтальмопатії. Аутоіммунну Офтальмопатія слід відрізняти від очних симптомів, описаних вище і є частиною синдрому тіротоксікоза.

Характерним для аутоімунної офтальмопатії є наявність екзофтальму. Крім цього, хворі пред'являють характерні скарги на болі в очних яблуках, відчуття «піску в очах», сльозотеча, світлобоязнь. Постійно виявляються набряклість вік, ін'єкція судин склери і новоутворення судин (поганий прогностичний ознака). Як правило, екзофтальм при аутоімунної офтальмопатії кілька асиметричний, може бути одностороннім, поєднується з набряком, інфільтрацією повік і кон'юнктивітом. Відсутня паралелізм в перебігу дифузного токсичного зобу і офтальмопатии.

У нормі протрузія очного яблука становить 16-19 мм. Розрізняють три ступені офтальмопатии, при яких протрузія очного яблука збільшується на 3-4 мм, 5-7 мм і понад 8 мм відповідно. Американська асоціація по захворюваннях щитовидної залози пропонує зміни очей при дифузному токсичному зобі поділяти на такі класи: «О» - відсутність будь-яких змін: 1-й клас - тільки ретракция верхньої повіки, яка досить виражена при наявності тіротоксікоза і спонтанно зникає при еутироїдного стані ; 2-й клас - до зазначених вище змін приєднується набряк м'яких тканин (періорбітальний набряк), іноді з набряком і почервонінням кон'юнктиви; 3-й клас - до перерахованих симптомів приєднується екзофтальм, і протрузія очного яблука збільшується на 3- 4 мм; 4-й клас - збільшення протрузии очного яблука на 5-7 мм, в порівнянні з нормою, і залучення в запальний патологічний процес очних м'язів; 5-й клас - через вираженого екзофтальму в патологічний процес втягується роговиця (кератит); 6-й клас - через зміни на очному дні і залучення в процес зорового нерва спостерігається зниження гостроти зору.

Таким чином, в останній класифікації до власне офтальмопатии слід віднести класи 3-6, тоді як класи 0-2 слід відносити до очних симптомів тіротоксікоза.

При значній офтальмопатії (III ступеня) очні яблука виступають з орбіт, повіки і кон'юнктива набряклі, запалені, розвивається кератит внаслідок постійного висихання рогівки і її виразки, що може призвести до розвитку «більма» і зниження зору аж до повної сліпоти.

Зміни при аутоімунної офтальмопатії переважно спостерігаються в м'язах очниці, а також в слізних залозах і ретробульбарной жировій клітковині. Втягуються в патологічний процес всі структурні елементи орбіти. Виявляється місцева лімфатична інфільтрація і інтерстиціальний набряк, особливо м'язів, обсяг яких збільшується в 7-10 разів у порівнянні з нормою. Збільшення внаслідок цього обсягу орбіти призводить до появи екзофтальму. Зміни в початковому періоді розвитку офтальмопатии характеризуються переважно явищами інфільтрації перерахованих тканин, а при тривалому перебігу аутоімунної офтальмопатії в уражених тканинах розвиваються вже незворотні явища фіброзу. Останній призводить до обмеження рухів очного яблука, прогресуванню екзофтальму, погіршення зору внаслідок венозного застою в судинах сітківки.

Описані випадки оклюзії центральної вени сітківки, нейропатія очного нерва, а також втрата зору внаслідок механічного здавлення очного нерва набряклою, збільшеної в обсязі ретробульбарной клітковиною. При обстеженні за допомогою комп'ютерної томографії виявлені кілька варіантів патологічних змін в орбіті:

а) переважне збільшення обсягу окорухових м'язів,

б) переважне збільшення обсягу ретробульбарного клітковини, назване «змішаним типом» змін, при якому виявляється збільшення майже в однаковій мірі і м'язів, і клітковини. Обстеження орбіт за допомогою УЗД виявляє збільшення протяжності ретробульбарного простору, потовщення прямих окорухових м'язів і збільшення їх акустичної щільності. Ю.Т. Фишкина (1985) підкреслює, що основним ехографіческім ознакою, що відрізняє стадію фіброзу від инфильтративной стадії, є значне збільшення акустичної щільності м'язів ока. Підвищений ретробульбарное тиск в результаті лімфоїдної інфільтрації, накопичення рідини і набряку ретроорбітальние і ретробульбарних тканин не тільки призводить до виштовхування очного яблука з очниці - екзофтальм, але і є причиною здавлення зорового нерва з втратою зору і може викликати тромбоз вен сітківки. Зміни в очних м'язах приводять до диплопии.

Аутоімунні механізми розвитку офтальмопатии підтверджені численними дослідженнями. У м'язах очі і ретробульбарной клітковині має місце характерна для аутоімунних процесів інфільтрація СБ і СБ лімфоцитами і макрофагами. На фибробластах з тканин орбіт виявляється експресія генів ІЬЛ II класу. Аутоактівірованние лімфоцити СБ і СБ за участю макрофагів і різних цитокінів (у-інтерферон, інтерлейкін-1, фактор некрозу пухлин, в-трансформуючий фактор росту, фактори, що активують ріст і функцію фібробластів, та ін.) Стимулюють місцеві фібробласти, які посилюють синтез глікозаміногліканів , що є гідрофобними структурами, що і сприяє потужному набряку і збільшення обсягу тканин орбіти. Останні сприяють місцевої гіпоксії, яка, в свою чергу, посилює синтез глікозаміногліканів.

Роль клітинно-опосередкованого і гуморального імунітету у розвитку аутоімунної офтальмопатії неоднакова і залежить від профілю секретується цитокінів. Методом ланцюгової полімеразної реакції встановлено наявність 2 типів Т-хелперів в орбітальних тканинах при дифузному токсичному зобі. Т-хелпери I типу секретують у-інтерферон, а Т-хелпери II типу - інтерлейкін-4 і 5. Интерлейкин-10 в незначних кількостях секретується Т-хелперами обох типів. У патогенезі офтальмопатии, на думку авторів, ключова роль належить інтерлейкіну-4, а не у-інтерферону.

Проліферація активованих Т-лімфоцитів стимулює гуморальний імунітет і утворення антитіл до м'язів очниці і фібробластам орбітальних тканин. Виявляються антитіла до антигену з мовляв. м. 55, 64 і 95 кДа. При офтальмопатії, що поєднується з дифузним токсичним зобом, в м'язах очі, ендотеліальних і інтерстиціальних клітинах виявляється експресія генів HLA-DR, але переважно гена білка-70 температурного шоку.

Дослідженнями останніх років встановлено, що одним з антигенів, до якого утворюються антитіла при аутоімунної офтальмопатії, є рецептор до ТТГ. Так, Н. Бurch і співавт. (1994), використовуючи антисироватки до високоіммунной частини рецептора ТТГ людини (послідовність амінокислот 352-367), ідентифікували методом иммуноблоттинга кілька білків з мовляв. м. 95, 71 і 18 кДа, що беруть участь у патогенезі аутоімунної офтальмопатії, що поєднується з дифузним токсичним зобом. Інша група дослідників (R. Paseke і співавт., 1994) в ретроорбітальние м'язах, фібробластах, мононуклеарних клітинах крові виявила транскрипти рецептора ТТГ. Більше того, мало місце утворення глікозаміногліканів в культурі фібробластів під впливом бичачого ТТГ, тоді як рекомбінантний ТТГ людини, навіть у високій концентрації, не стимулював синтез глікозаміногліканів. Висловлено припущення про наявність в орбітальних тканинах лише екстраклеточной частини рецептора до ТТГ, який виявляє властивості нефункціонального аутоантигена. Ці дані відповідають результатам інших досліджень, в яких показано, що фібробласти містять РНК, що кодує позаклітинний домен рецептора ТТГ, і що при аутоімунної офтальмопатії вдалося виявити точкову мутацію, що веде до заміни треоніну на пролин в екстраклеточной домені рецептора ТТГ (R. Bahn і співавт. , 1993; A. Feliciello і співавт., 1993; R. Bahn і співавт., 1994). Такий мутантний рецептор до ТТГ, що виявляються в фібробластах при офтальмопатії і претібіальной микседеме, що поєднується з дифузним токсичним зобом, може мати, на думку авторів, унікальні иммуногенетические властивості і брати участь у патогенезі аутоімунної офтальмопатії. Цей аутоантиген фібробластів може розпізнаватися лімфоцитами, спрямованими проти рецептора ТТГ при дифузному токсичному зобі. Подальша інфільтрація тканин орбіти активованими цітокінпродуцірующімі лімфоцитами супроводжується, найімовірніше, надмірною синтезом глікозаміногліканів і додаткової пролиферацией фібробластів і залучених в процес тканин.

Претібіальная (локальна) мікседема є також самостійним аутоімунним захворюванням і зустрічається при дифузному токсичному зобі значно рідше (не більше 4% популяції хворих дифузним токсичним зобом), ніж аутоімунна офтальмопатія. Термін «претібіальная мікседема» не відповідає сучасному погляду на патогенез і розвиток цієї патології. Деякі автори позначають ці поразки шкірних покривів як «дермопатія». З нашої точки зору, правильніше позначати такі зміни шкірних покривів як «аутоиммунная дермопатія», яка майже завжди поєднується з наявністю офтальмопатии. Як правило, уражається шкіра передньої поверхні гомілки, вона стає набряклою, потовщеною, з виступаючими волосяними фолікулами, пурпурно-червоного кольору і нагадує шкіру апельсина. Дійсно, найбільш часто аутоиммунная дермопатія проявляється ураженням шкіри передньої поверхні гомілки. Однак такі ж ураження зустрічаються на шкірі тильної поверхні і пальцях кисті. Поразка часто супроводжується значною еритемою і свербінням. Гістологічно в периферичному шарі шкіри виявляються набряк, підвищена інфільтрація мукополисахаридами і надмірна кількість муцину, яке ніби «розщеплює» пучки колагену на окремі колагенові волокна. Іноді аутоиммунная дермопатія, так само як і аутоімунна офтальмопатія, виникає через 4-20 міс після лікування дифузного токсичного зобу радіоактивним йодом.

Aкропатія - характерні зміни (набряклість м'яких тканин і підлягають кісткових тканин в області кистей фаланги пальців, кістки зап'ястя). На рентгенограмах виявляються субперіостальні утворення кісткової тканини, які виглядають, як бульбашки мильної піни. Ці зміни зазвичай поєднуються з тиротоксикоз, офтальмопатією і претібіальной мікседемою. За відсутності останніх діагноз акропатія скрутний, і в таких випадках необхідна диференціальна діагностика між акромегалией, легеневої гіпертрофічною остеоартропатіей. Для підтвердження діагнозу акропатія необхідно сканування ураженої області після внутрішньовенного введення ТТС-пірофосфату. Залучені в процес м'які і кісткові тканини майже вибірково поглинають, як і ділянки ураження претібіальной мікседеми, зазначений ізотоп.

Особливістю клінічного перебігу дифузного токсичного зобу у дітей та підлітків є, як правило, відсутність класичних ознак захворювання і офтальмопатии. Порівняно рідко дифузний токсичний зоб зустрічається у дітей дошкільного віку, тоді як частота захворювання збільшується в підлітковому віці, причому у дівчаток дифузний токсичний зоб зустрічається в 5-7 разів частіше, ніж у хлопчиків. Такі хворі пред'являють скарги на підвищену стомлюваність і загальну слабкість, зниження здатності в концентрації уваги. Підлітки починають погано вчитися, пропускають школу, спостерігаються зміни в поведінці. У дівчаток пізніше, ніж зазвичай, з'являються менархе і встановлюється менструальний цикл. Щитовидна залоза не досягає в більшості випадків розмірів, які спостерігаються при дифузному токсичному зобі у дорослих. Клінічне та лабораторне обстеження хворих в таких випадках дозволяє своєчасно діагностувати захворювання і проводити необхідну терапію.

В.Г. Баранов (1977) пропонує наступні критерії для оцінки ступеня тяжкості тіротоксікоза. Тиротоксикоз I ступеня супроводжується нерізко вираженою симптоматикою, пульс не більше 100 ударів на хвилину, основний обмін не перевищує + 30%, ознак порушення функції інших органів і систем немає. Для тіротоксікоза II ступеня характерні чітко виражена симптоматика при значній втраті маси тіла, порушення функції шлунково-кишкового тракту, тахікардія 100- 120 скорочень на хвилину з епізодами порушення ритму, основний обмін від +30 до 60%. При тиротоксикоз III ступеня (вісцеропатіческая форма, яка без лікування може прогресувати в кахексіческій форму) спостерігаються виражений дефіцит маси тіла, тахікардія понад 120 ударів на хвилину, нерідко миготлива аритмія, серцева недостатність, ураження печінки, основний обмін перевищує + 60%.

Велику небезпеку для життя представляє тіротоксіческіі криз, який зустрічається у 0,02-0,05% хворих і зазвичай розвивається під впливом провокуючих чинників. Серед них на першому місці стоїть травма (хірургічне втручання на щитовидній залозі або інших органах, груба пальпація щитовидної залози), непрохідність кишечника, психічна травма, інфаркт міокарда. Діабетичний кетоацидоз, емоційний стрес, прийом надмірної кількості йоду в осіб, що проживають в умовах йодної недостатності, інтеркурентних інфекції (часто пневмонія), вагітність, пологи, радіойодотерапії. Тіротоксіческій криз чаші виникає при дифузному токсичному зобі, ніж при інших формах тіротоксікоза. Він майже виключно зустрічається у жінок з дифузним токсичним зобом, частіше в теплу пору року (влітку) і в 70% випадків розвивається гостро.

Основне місце в патогенезі тіротоксіческого кризу відводиться тіроідних гормонам. Вище вказувалося, що груба пальпація, операція на щитовидній залозі, психічні травми грають провокуючу, «запускає» роль у розвитку тіротоксіческого кризу, особливо у нелікованих або нерегулярно приймають тіростатіческой препарати хворих. Під впливом перерахованих моментів відбувається внутрітіроідальное вивільнення гормонів і надходження їх у кров. У деяких випадках тіроідние гормони вивільняються з пов'язаного з білками (тироксинзв'язуючого глобулін та ін.) Крові стану під впливом прийому ліків (саліцилати, клофібрат та ін.), Які конкурують з тіроідних гормонами за зв'язок з цими білками, особливо після закінчення прийому тіростатіческой препаратів.

У більшості випадків при тіротоксіческом кризі або на початку його розвитку виявляється підвищення вмісту Т3 і Т4 в сироватці крові. Однак немає повної кореляції між рівнем тіроідних гормонів в крові і ступенем вираженості клінічних проявів тіротоксікоза. Це пов'язано, ймовірно, з тим, що позаклітинний рівень тироїдних гормонів не відповідає їх внутрішньоклітинного змісту. Встановлено, що тироксин в пов'язаної формі з транстиретин комплексируется мембранами клітин і Т4 транспортується всередину мембрани, де відбувається його конверсія в Т3, а останній надходить лише після цього в позаклітинний простір і в кров або всередину клітин. Не виключено, що при тіротоксіческом кризі блокується надходження утворився в товщі мембрани клітини Т3 в кров, внаслідок чого він далі транспортується тільки до ядра і мітохондрій клітини.

Надлишок тіроідних гормонів викликає посилення катаболізму і прискорення окислювальних процесів всередині клітини. Знижується маса тіла хворого, швидко витрачаються джерела енергії - зменшується вміст глікогену і жиру в печінці. Катаболізм білків м'язів супроводжується різкою м'язовою слабкістю. Підвищення окислювальних процесів на периферії (окислення жирів, вуглеводів і в останню чергу білків), з одного боку, вимагає постійного достатньої кількості кисню, а з іншого - утворюється надмірна кількість теплової енергії, яка викликає гіпертермію, іноді до 40 ° С. Спостережувані при цьому тахікардія, тахіпное, підвищення систолічного об'єму крові і систолическая артеріальна гіпертензія є до певної міри компенсаторними реакціями для задоволення підвищеної потреби периферичних тканин у кисні і розосередження утворилася теплової енергії. Крім того, тіроідние гормони можуть надавати прямий токсичний вплив на серцевий м'яз.

Ці фактори призводять до розвитку серцево-судинної недостатності і миготливої аритмії. Надмірна кількість тіроідних гормонів в крові викликає порушення функції ЦНС і шлунково-кишкового тракту.

Дифузний токсичний зоб супроводжується підвищенням швидкості Ьбмена кортикостероїдів в організмі, посиленням їх розпаду, виведення і переважним утворенням менш активних сполук. В результаті при цьому захворюванні розвивається відносна недостатність надниркових залоз, яка посилюється при тіротоксіческом кризі.

Крім того, при тиротоксикоз взагалі, а особливо при тіротоксіческом кризі спостерігається активування калікреїн-кінінової системи, що проявляється різким підвищенням вмісту брадикініну, кининогена, активності кінінази та інших компонентів системи. Ці порушення призводять до виражених розладів мікроциркуляції, розвитку необоротної гіпотензії та колапсу, які є невід'ємною частиною клінічної картини фінальній стадії тіротоксіческого кризу.

Клініка тіротоксіческого кризу супроводжується різким порушенням функцій ряду систем і органів, зокрема, ЦНС, серцево-судинної, шлунково-кишкової, гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової, а також печінки і нирок. Виражені психічне і рухове занепокоєння аж до гострого психозу або, навпаки, сонливість (рідше), дезорієнтація і навіть коматозний стан, висока температура (вище 38 ° С), задуха, болі в області серця, тахікардія, що досягає 150 ударів на хвилину, іноді миготлива аритмія. У літніх хворих підвищення температури може бути лише незначним. Частота серцевих скорочень, як правило, не відповідає підвищенню температури, тобто перевищує таку, спостережувану при гіпертермії іншої етіології (інфекція і т. п.). Шкіра гаряча, гіперемована, волога від профузного поту, з гіперпігментацією складок. Болі в животі, що супроводжуються нудотою, діареєю, іноді жовтяницею і рідко - картиною гострого живота. Часто - гепатомегалія, особливо при серцево-судинної недостатності. Збільшується хвилинний об'єм і відбувається перерозподіл крові від внутрішніх органів на периферію для розосередження утворюється в надмірній кількості теплової енергії. Порушення функції печінки може бути наслідком такого перерозподілу крові. Пульсовий тиск і оксигенація венозної крові збільшуються. Внаслідок цього збільшується кліренс як ендогенних гормонів, так і різних лікарських препаратів, що необхідно мати на увазі при проведенні терапії. При тіротоксіческом кризі підвищується чутливість до в-адренергічним агонистам. Зазначене диктує необхідність проведення моніторування показників серцево-судинної діяльності при лікуванні тіротоксіческого кризу.

Виразність психоневрологічних симптомів тіротоксіческого кризу має і прогностичне значення, так як прогресуюча сплутаність свідомості, втрата орієнтування, загальмованість є провісниками тіротоксіческой коми, майже завжди закінчується летально.

Несприятливим прогностичним ознакою при тіротоксіческом кризі служить жовтяниця, поява якої вказує на загрозу печінкової недостатності.

Найнебезпечнішим ускладненням тіротоксіческого кризу є серцево-судинна недостатність. Дистрофія міокарда та зниження його функціональних резервів, що розвиваються при дифузному токсичному зобі, поглиблюються гіпоксією, вираженими метаболічними і мікроциркуляторних порушень в перебігу тіротоксіческого кризу. У цьому зв'язку близько половини летальних результатів при тіротоксіческом кризі пов'язані з розвитком гострої серцево-судинної недостатності.

У період тіротоксіческого кризу спостерігається подальше підвищення вмісту загального та вільного Т3 і Т4 в сироватці крові, проте їх визначення не потрібно для підтвердження тіротоксіческого кризу. Більше значення має визначення функції печінки, нирок і вміст електролітів у сироватці крові. Відновлення нормального водно-електролітного балансу в період лікування є обов'язковою умовою успішної терапії тіротоксіческого кризу.

Діагноз дифузного токсичного зобу грунтується на результатах клінічного обстеження і підтверджується лабораторними даними. Необхідно відзначити, що в поліклінічних умовах частіше зустрічається гіпердіагностика дифузного токсичного зобу, і нерідко серед осіб, що надходять до відділень ендокринології з таким діагнозом, виявляються хворі з неврастенію, порушеннями психіки, нейроциркуляторной дисфункцією. Якщо у хворого з дифузним токсичним зобом кисть тепла і волога, то у хворого неврастенію - холодна, волога від липкого поту.

Схуднення може спостерігатися при обох станах, однак при нейроциркуляторної дисфункції, як правило, помірне зниження ваги супроводжується зниженням апетиту, при дифузному токсичному зобі апетит не тільки не знижений, але підвищений. Незважаючи на значно більший прийом їжі, у хворих дифузним токсичним зобом зменшення ваги прогресує. Тахікардія зникає в спокої. Як тест для проведення диференціальної діагностики рекомендується проста, але релевантна процедура, яка полягає в наступному. У хворого в 2:00 ночі необхідно порахувати пульс. При нейроциркуляторної дистонії його частота буде нижче 80 ударів на хвилину, а у хворого дифузним токсичним зобом - понад 80. Артеріальний тиск часто знижений, але може бути в нормі і помірно підвищеним. При цьому пульсовий тиск у звичайних межах, тоді як при дифузному токсичному зобі воно підвищено. Підвищення основного обміну до високих цифр зустрічається при дифузному токсичному зобі, причому рівень холестерину в сироватці крові у цих хворих, як правило, знижений, тоді як при неврастенії як основний обмін, так і вміст холестерину в сироватці крові - в межах норми.

Близька клінічна симптоматика (крім дифузного токсичного зобу і нейроциркуляторної дистонії - дратівливість, емоційна нестійкість, поганий сон, відчуття жару, підвищена плаксивість) має місце при клімактеричному неврозі. Якщо нейроциркуляторна дистонія зустрічається частіше в осіб молодого віку, то невроз клімактеричного періоду - у осіб після припинення менструального циклу (зазвичай 45-50 років). Замість характерного зниження маси тіла спостерігається його підвищення. Почуття «спека» не постійно, а цмеют місце характерні «припливи», що тривають кілька секунд або хвилин і змінюються іноді почуттям зябкости. Крім відмінності в клінічній картині, при лабораторному обстеженні виявляється достовірна різниця у вмісті тіроідних гормонів у сироватці крові.

У деяких випадках при дифузному токсичному зобі є виражена атрофія м'язів, що необхідно диференціювати від неврологічних захворювань, що супроводжуються міопатію.

Винятково рідко зустрічається тіротоксіческій періодичний параліч, що розвивається спонтанно і раптово і супроводжується майже повною обездвиженностью. При цьому завжди має місце гіпокаліємія. Тіротоксіческій параліч можна попередити введенням препаратів калію і в-блокаторів.

Велике діагностичне значення має дослідження вмісту гормонів щитовидної залози в крові (загальний і вільний Т4, Т3, тироксинзв'язуючого білки). У хворих з дифузним токсичним зобом рівень Т4 і Т, в сироватці крові підвищений. Необхідно мати на увазі, що збільшення загального тироксину в сироватці крові ще не є свідченням підвищення функції щитовидної залози. Зустрічається так званий «синдром підвищеного вмісту тироксинзв'язуючого білка» (сімейна дісальбумінемічекая гіпертіроксінемія), для якого характерна висока концентрація загального Т4 та тироксинзв'язуючого білків (переважно альбуміну) при нормальному показнику вільного Т4, Т3 і ТТГ. Це спадкове захворювання, і у багатьох родичів таких осіб підвищений рівень Т4 при відсутності клінічних ознак тіротоксікоза поєднується з відповідним збільшенням концентрації тироксинзв'язуючого білків. Дана патологія успадковується як ознака, зчеплений з Х-хромосомою.

Крім того, підвищення рівня Т4 і Т3 в сироватці крові зустрічається при синдромі резистентності до тіроідних гормонам як домінантна ознака, і дана патологія пов'язана з порушенням взаємодії гормону з клітинними рецепторами.

У деяких випадках виявляється нормальна концентрація Т4 і надмірний вміст Т3 в сироватці крові - так званий Т3-токсикоз, клінічна картина якого не відрізняється від такої звичайного тіротоксікоза.

Необхідно відрізняти так званий йод-Базедов феномен - стан, при якому клінічна картина тіротоксікоза розвивається в разі застосування препаратів йоду у великих дозах, в тому числі у осіб, що перебувають в йододефіцитних районах. Розвиток тіротоксікоза в цих випадках пов'язують з тим, що гіперплазована щитовидна залоза, яка постійно зустрічається при йодної недостатності, продовжує поглинати йод, як і раніше, хоча йодна недостатність ліквідована. Це, в свою чергу, призводить до надмірної секреції тіроідних гормонів. Крім того, не можна виключити й іншу можливість, коли в період йодної недостатності поряд з дифузною гіперплазією є вузли, які в умовах нестачі йоду ніяк себе не проявляють, а при достатній кількості йоду починають функціонувати автономно, надлишково продукуючи тіроідние гормони.

Для діагностики дифузного токсичного зобу широко використовуються радіонуклідні методи дослідження. Радіодіагностика виявляє підвищене поглинання радіоактивного йоду, так само як і »ТТС. Поряд з визначенням поглинання радіоактивного йоду проводиться сканування щитовидної залози, яке можна поєднувати з пробою з трийодтироніном. Пригнічення поглинання радіоактивного йоду після прийому Т3 виключає діагноз дифузного токсичного зобу. Проведення проби з трийодтироніном може призвести (особливо в осіб похилого віку) до розвитку серцевої недостатності при наявності прихованої ІХС. В даний час замість цього тесту широко застосовується проба з тіроліберіном (рис. J17). Нормальний відповідь секреції ТТГ на введення тиролиберина виключає діагноз дифузного токсичного зобу, тоді як при його наявності підвищення рівня ТТГ в сироватці крові не відбувається. При проведенні проби з тіроліберіном слід мати на увазі, що деякі фармакологічні препарати (альдактон, сульпірид та ін.), Не змінюючи базальний рівень Т4, Т3 і ТТГ в сироватці крові, різко підвищують відповідь ТТГ на введення тиролиберина. Це пов'язано з модуляцією рецепторів тіротрофов до тиролиберину або зміною гормонорецепторного взаємодії Т3 в гіпофізі.



Рис. 117.

 Зміна рівня тіротропного гормону

(TSH) на введення тиролиберина (TRH) при Гіпертироз (А) і вузловому токсичному зобі (Б)

Порівняно рідко причиною тіротоксікоза є тіротропінома - аденома передньої долі гіпофіза, що продукує ТТГ. Клінічна картина не відрізняється від такої при дифузному токсичному зобі. При обстеженні виявляється поряд з підвищеними цифрами загального та вільного Т4 і Т3 високий рівень ТТГ в сироватці крові, який при дифузному токсичному зобі зрідка в нормі або чаші знижений.

Для диференціальної діагностики дифузного токсичного зобу і тіротоксіческой аденоми щитовидної залози необхідно сканування як до, так і після стимуляції ТТГ. Наявність тіроідстімулірующіх антитіл свідчить про дифузному токсичному зобі, а відсутність - про тіротоксіческой аденомі.

Тиротоксикоз, зазвичай легкого або середньої тяжкості, може бути при післяпологовому, «безболісному» або підгострому тіроідіт, при яких низький або невизначені зміст ТТГ в сироватці крові поєднується з підвищеним рівнем тіроідних гормонів.

Обов'язково необхідна диференціальна діагностика дифузного токсичного зобу і тіротоксіческой фази тіроідіта. При аутоімунному тіроідіт щитовидна залоза дифузно збільшена і при пальпації відчувається нерівномірність її щільності, в той час як при дифузному токсичному зобі вона більш еластична і однаковою щільності. Тиротоксикоз при аутоімунному тіроідіт - легкої або в крайньому випадку середньої тяжкості. Різному і час прояву клінічної картини тіротоксікоза. При аутоімунному тіроідіт більш тривалий анамнез, тоді як при дифузному токсичному зобі розгорнута клінічна картина проявляється протягом коротшого періоду. Однак антитіла до тироглобуліну і до тіроідной пероксидазе виявляються як при дифузному токсичному зобі, так і при аутоімунному тіроідіт, для якого характерний гіпотіроз навіть після невеликого періоду, протягом якого відзначалася невиражена картина помірного тіротоксікоза.

Діагностика аутоімунної офтальмопатії за відсутності тіротоксікоза представляє певні труднощі. Антитіла до тироглобуліну і до тіроідной пероксидазе виявляються у 70-75% хворих з офтальмопатією, і титр їх значно вище, ніж у хворих з дифузним токсичним зобом.
При односторонньому екзофтальмі необхідно виключити пухлину, кісту, ехінокок ретроорбітальной області. Для діагностичних цілей застосовується ультрасонографія (УЗД) або комп'ютерна томографія, рідше - венографія.

Вище вказувалося, що претібіальная мікседема частіше зустрічається у поєднанні з дифузним токсичним зобом і офтальмопатією. При претібіальной микседеме титр Латс-фактора, як і інших тіроідстімулірующіх антитіл в сироватці крові, підвищений. Область шкіри, уражена претібіальной мікседемою, концентрує ТТС-пірофосфат у великій кількості.

ЛІКУВАННЯ. Терапія дифузного токсичного зобу - комплексна. Хворий повинен отримувати повноцінне харчування з достатньою кількістю вітамінів і мікроелементів. Необхідно відновити нормальний сон, і з цією метою доцільно використовувати різні седативні препарати. При виборі останніх слід мати на увазі, що барбітурати прискорюють метаболізм тироксину і, отже, такі препарати, як фенобарбітал, крім седативного ефекту, будуть знижувати рівень тироїдних гормонів у крові.

Для лікування дифузного токсичного зобу застосовуються тіростатіческой препарати, препарати йоду, комбінація седативних препаратів і Р-блокаторів, радіоактивний йод, хірургічне втручання. При тиротоксикоз легкого ступеня проводять лікування йодом в поєднанні з Р-блокаторами і седативними препаратами. Йодиди застосовуються для передопераційної підготовки з приводу тіротоксікоза, а також разом з антітіроіднимі препаратами для терапії тіротоксіческого кризу. Традиційно для цієї мети використовується розчин Люголя або насичений розчин йодиду калію, який призначають в дозі від 1 до 10 крапель на день. Люголевскім розчин готують за наступною прописи: Kalii iodati 2,0; lodi puri 1,0; Aq. deistill, ad 30,0. У 5 краплях розчину міститься 180 мг йодидів.

Ефект терапевтичних доз йодиду (180-200 мг на день) проявляється вже через 2-3 тижні: знижується рівень Т4 і Т3 в сироватці крові, підвищується реакція ТТГ на введення тиролиберина. Препарати йоду гальмують біосинтез тироїдних гормонів, при цьому порушується здатність щитовидної залози поглинати з крові неорганічний йод і знижується секреція Т4 і Т3. Крім того, зменшується чутливість залози до стимулюючій дії ТТГ, а при дифузному токсичному зобі - до впливу тіроідстімулірующіх антитіл. Слід мати на увазі, що тривале використання препаратів йоду може вести до посилення тіротоксікоза.

У таких випадках доцільніше застосовувати різні Р-блокатори (індерал, анаприлін, обзидан, атенолол, альпренолол, метопролол) по 40-60 мг на добу, але доза в разі необхідності може бути збільшена до 100-120 мг на добу, Р-блокатори зменшують силу і частоту серцевих скорочень, блокують позитивний хронотропний і інотропний ефект катехоламінів. За рахунок уповільнення синусового ритму, зменшення і зникнення екстрасистолії, зниження артеріального тиску і ударного об'єму Р-блокатори значно зменшують гіперфункцію тіротоксіческого серця. Незважаючи на окремі публікації про позитивний ефект B-блокаторів у якості монотерапії при дифузному токсичному зобі, така терапія як самостійний метод лікування в даний час не рекомендується. При раптовій відміні B-блокаторів можуть спостерігатися явища посилення функції симпатоадреналової системи (тремор, пітливість, дратівливість, слабкість, серцебиття), що диктує необхідність поступової (протягом 3-5 днів) скасування Р-блокаторів.

Р-адренергичний механізм опосередковує тільки частина супроводжуючих тиротоксикоз вегетативних і вісцеральних розладів і прямо не пов'язаний з вираженими метаболічними порушеннями (у тому числі з розладами тканинного дихання), які багато в чому визначають тяжкість стану. Разом з тим клінічна практика показала, що фармакодинамічний ефект B-блокаторів при тиротоксикоз виражений більше, ніж можна було б очікувати, виходячи з уявлень про механізм їх дії. Як тепер встановлено, вони зменшують периферичну конверсію тироксину в трийодтиронін, завдяки чому вже через 1 год після введення в-блокаторів концентрація Т3 в крові знижується. Слід мати на увазі, що в-блокатори та інші симпатолітики не є засобом етіотропного лікування і повинні використовуватися тільки як додаткова патогенетична терапія. Показано також застосування резерпіну по 0,1 мг 2-3 рази на день.

Клінічний ефект прийому йодидів - не тільки зниження і ліквідація явищ тіротоксікоза, а й зменшення розмірів, щільності і кровопостачання щитовидної залози. У осіб, які раніше лікувалися радіоактивним йодом або піддавалися хірургічному втручанню, при цій терапії можуть розвиватися навіть явища гіпотіроза.

В останні роки значного поширення набуло застосування йодидів у вигляді іподат натрію (ораграфін або телепак), який, крім прямого інгібуючого впливу на функцію щитовидної залози, знижує швидкість утворення Т4 з Т3. Препарат призначають у дозі 1 г на день, і вже через 10-14 днів може спостерігатися відновлення еутироїдного стану.

Перхлорат калію, який поглинається щитовидною залозою і конкурує з йодом за зв'язування з йодконцентрірующей системою щитовидної залози і тим самим блокує поглинання йоду щитовидною залозою, може застосовуватися в період передопераційної підготовки у добовій дозі 600-800 мг. В даний час застосовується вкрай рідко.

Препарати літію у вигляді карбонату літію у добовій дозі 900-1500 мг з успіхом використовуються для лікування дифузного токсичного зобу. Літій стабілізує мембрани і тим самим знижує стимулюючу дію ТТГ і тіроідстімулірующіх антитіл на щитовидну залозу, зменшуючи вивільнення гормонів з щитоподібної залози, що призводить до зменшення концентрації Т4 і Т3 в сироватці крові. За швидкістю зниження клінічних проявів тіротоксікоза препарати літію можна порівняти з препаратами йоду. На відміну від йоду препарати літію знижують швидкість метаболізму тіроідних гормонів. У цьому зв'язку карбонат літію застосовується в комбінації з тіростатіческой препаратами при необхідності швидко ліквідувати тиротоксикоз, а препарати йоду не можуть бути використані через високу до них чутливості. Карбонат літію може бути використаний при дифузному токсичному зобі в якості монотерапії. Еутироїдного стан досягається швидко, але через 3-4 місяці щитовидна залоза «вислизає» з-під впливу іонів літію з рецидивом клінічних проявів тіротоксікоза. Застосовуючи терапевтичні дози препаратів літію, при яких концентрація літію в крові не повинна перевищувати 1 мекв / л, необхідно мати на увазі можливість появи ознак його токсичної дії (нудота, блювота, порушення серцевої діяльності, судоми і навіть кома). Тому лікування карбонатом літію слід проводити під контролем його вмісту в крові.

З методів консервативної терапії широко застосовується лікування тіростатіческой препаратами, серед яких найбільш поширені похідні імідазолу (мерказоліл, карбімазол, метімазол) і тиоурацил (пропілтіоураціл).

Мерказолил блокує утворення тіроідних гормонів на рівні органофікаціі та взаємодії моно- і дійодтірозіна, а також гальмує йодування тирозинових залишків тіроглобуліна. Пропілтіоурацил інгібує, як і мерказолил, освіта тіроідних гормонів шляхом зниження активності пероксидази та освіти йодтиронінів з йодтірозінов. Крім того, пропілтіоураціл пригнічує монодейодування тироксину на периферії і його конверсію в Т3. Як відомо, дейодування відбувається тільки в мікросомальної фракції клітин, і ферментна система, що каталізує цю реакцію, складається з дейодінази-5, дейодіруется Т4 з переходом його в Т3, і дейодінази-5, дейодіруюшей Т4 з переходом його в об. Т3. Тому ефект дії від використання пропілтіоураціла настає швидше, ніж при застосуванні мерказоліла.

Лікування пропілтіоурацилом починають з добової дози 300-600 мг (по 100-150 мг кожні 6 год), і по досягненні еутироїдного стану (зазвичай через 2-3 тижні) доза препарату знижується до 200-400 мг (зазвичай на 2/3 від початкової ) з поступовим її зменшенням кожні 2-2,5 тижні до підтримуючих доз - 50-100мг на добу.

Мерказолил призначають у дозі 40-60 мг (при легкому тиротоксикоз - 30 мг). Зазначена добова доза повинна бути розділена на 4 прийоми (кожні 6 годин). Зазвичай така доза через 2-3,5 тижнів призводить до зменшення симптомів тіротоксікоза, маса тіла хворих збільшується. З моменту настання еутироїдного стану доза антітіроідних препаратів поступово знижується (мерказоліла - до 5-10 мг на день). Прийом підтримуючих доз антітіроідних препаратів триває до 1 - 1,5 років. Передчасна відміна препарату призводить до рецидиву тіротоксікоза і необхідності призначати знову високі дози антітіроідних препаратів.

При тривалому прийомі тіростатіческой препаратів внаслідок тривалого та значного (нижче нижньої межі норми) зниження рівня тироїдних гормонів у крові та за умови відновлення функції зворотного зв'язку (гіпофіз-щитовидна залоза) посилюється секреція ТТГ, що призводить до стимуляції (гіперплазії) щитовидної залози і збільшення її розмірів (струмогенний дія). Для попередження такої дії антітіроідних препаратів рекомендується прийом невеликих доз тіроідних гормонів (0,05-0,1 мкг тироксину в день), причому дозу тироксину підбирають так, щоб стан хворого залишалося еутироїдного.

У ряді публікацій показано, що при комбінованому застосуванні тіростатіков з тироксином знижується (до 35%) частота рецидивів дифузного токсичного зобу в порівнянні з хворими, у яких терапія протягом 18 місяців проводилася тільки тіростатікамі. В. Ме1уег і співавт. (1996) обстежували і лікували 111 хворих з дифузним токсичним зобом, які протягом першого місяця отримували 40 мг карбімазола (аналог мерказоліла). Після рандомізації хворих розділили на дві групи: монотерапія карбімазол (перша група - 52 хворих) і комбінована терапія - карбімазол + Ь-тироксин (друга група - 59 хворих). Доза тироксину спочатку становила 100 мкг на добу, а потім підбиралася індивідуально і підтримувалася на рівні, необхідному для інгібування секреції ТТГ. Протягом 18 місяців терапії концентрація тіроідстімулірующіх антитіл знижувалася з 23,4 + 28, 4 до 3,4 + 7,3 ОД / л (перша група) і 30,6 + 35,0 до 5,3 +12,1 ОД / л (друга група). У 8 хворих першої групи спостерігався рецидив дифузного токсичного зобу через 6 + 4 місяців після закінчення терапії. У такого ж числа хворих (8 осіб), які отримували комбіновану терапію (друга група), спостерігався рецидив дифузного токсичного зобу через 7 + 4 місяців після закінчення терапії. Ці дані переконливо показують, що комбінована терапія (карбімазол + тироксин) не знижує частоту рецидиву дифузного токсичного зобу.

Крім того, в останні роки були опубліковані повідомлення японських авторів про однакову терапевтичної ефективності малих (10 мг) і великих (40 мг) доз тіростатіческой препаратів при лікуванні дифузного токсичного зобу. З метою підтвердження цих даних було проведено багатоцентрове (15 європейських клінік) дослідження, в якому 251 хворий отримував 10 мг, а 258 хворих - 40 мг метімазол. У хворих визначали вміст тіроідстімулірующіх антитіл, тіроідних гормонів, ТТГ і оцінювали стан щитовидної залози. Через 3 тижні від початку лікування еутироїдного стан при великих дозах метімазол зазначалося у 65% хворих у порівнянні з 42% хворих, які отримували малі дози препарату. Ще через 3 тижні (6 тижнів від початку лікування) еутироїдного стан спостерігалося у 93% і у 78% відповідно. Через 12 тижнів від початку терапії клінічні ознаки тіротоксікоза були присутні у 05% хворих, які отримували 40 мг, і у 4% хворих, які отримували 10 мг препарату. Результати дослідження переконливо показали перевагу великих доз тіростатіческой препаратів в початковій фазі дифузного токсичного зобу.

Про ефективність антітіроідной терапії можна судити за змістом загального та вільного Т4 і Т3, кількістю тироксинзв'язуючого білків. У період лікування необхідно враховувати, що в цих умовах щитовидна залоза більше секретує Т3, ніж Т4, тому рівень Т4 при еутироїдного стані може бути навіть кілька знижений або перебувати на нижчій межі норми. Хворі, які перебувають на терапії тіростатікамі, повинні бути через кожні 3-4 міс обстежені (моніторинг ваги, артеріального тиску, пульс, визначення вільного Т4, Т3, тіроідстімулірующіх антитіл). Після закінчення медикаментозного лікування хворі повинні знаходитися ще протягом 2-3 років під диспансерним наглядом.

У комплексній терапії дифузного токсичного зобу показано застосування імуномодуляторів (декаріс, Т-активін). Проведені нами спільно з Н.А. Петунін дослідження показали, що імуномодулятори сприяють більш швидкій нормалізації функції щитовидної залози і відновленню порушеної функції імунної системи. Це позитивний вплив більш виражено у Т-активина. Під впливом декариса поліпшення показників імунної системи спостерігалося лише в осіб молодого віку, тоді як у хворих старше 60 років прийом декариса супроводжувався погіршенням показників функції імунної системи. Тому Т-активін є препаратом вибору. Його призначають у вигляді 0,01% -го розчину в ін'єкціях по 1 мл протягом 5 днів (підряд або краще на 1, 3, 5, 7, 11-й дні). Курси лікування повторюються 4-5 разів з інтервалами в 3-4 тижні. Декарис застосовується по 150 мг 5 днів. Повторні курси проводяться через 2-3 тижнів 2-4 рази.

Об'єктивним контролем ефективності проведеного лікування (крім клінічної картини) є визначення рівня Т4, тіроідстімулірующіх антитіл у крові, і зниження концентрації цих антитіл є хорошим прогностичним показником, що дозволяє сподіватися на успіх консервативного лікування. Такі ж дані можна отримати при проведенні проби з пригніченням трийодтироніном або проби з тіроліберіном. Позитивні результати цих проб показують, що функція щитовидної залози «вислизає» з-під впливу тіроідстімулірующіх антитіл (тобто розвивається імунологічна ремісія) і нормалізується функція системи гіпоталамус-гіпофіз-щитовидна залоза. Якщо, незважаючи на тривалу антітіроідную терапію (1 - 1,5 року), рівень тіроідстімулірующіх антитіл в сироватці крові не знижується або проба з пригніченням Т3 або тіроліберіном негативна, подальше продовження консервативної терапії можна вважати безперспективним і рекомендувати в цих випадках хірургічне втручання або лікування радіоактивним йодом (за показаннями). Клінічна ремісія дифузного токсичного зобу, яка настає порівняно швидко під впливом лікування антітіроіднимі препаратами, повинна перейти в імунологічну ремісію. Тільки в цьому випадку можна говорити про повне вилікування дифузного токсичного зобу. В іншому випадку спостерігаються рецидиви захворювання і необхідність використання альтернативних методів лікування. Тривалий час був незрозумілий механізм впливу тіростатіков на імунну систему. Лише в останні роки були отримані дані, що проливають світло на ці питання. 8. Nagataki і К. Eguchi (1992) і А. 'МЬйтап і співавт. (1992) показали, що антітіроідние препарати знижують утворення інтерлейкіну-1 та інтерлейкіну-6 в тироцитах. Обидва цитокина беруть участь у патогенезі аутоімунних процесів у щитовидній залозі допомогою стимуляції інтратіроідних Т-лімфоцитів і участі в різних запальних ефектах в щитовидній залозі, а також стимуляції В-лімфоцитів - продуцентів антитіл. Таким чином, розривається порочне коло, що підтримує аутоімунні процеси та процеси аутоагресії в щитовидній залозі.

Терапія антітіроіднимі препаратами може в деяких випадках супроводжуватися побічними явищами, до яких відноситься свербіж і шкірний висип, порівняно швидко зникають при прийомі антигістамінних препаратів. Рідше зустрічається гранулоцитопенія і навіть агранулоцитоз (за даними різних авторів, від 0,02 до 0,3%), за наявності яких проведене лікування слід перервати і використовувати альтернативні методи лікування. Описані також і інші ускладнення медикаментозної терапії (артралгія, холестатичний гепатит, некроз печінки, неврити і випадання волосся). Деякі автори вважають, що випадіння волосся, помірна лейкопенія і артралгія є не наслідком побічної дії тіростатіков, а симптомами нормалізації порушеної до цього функції щитовидної залози. Перераховані побічні явища частіше зустрічаються при застосуванні похідних тиоурацил. Похідні імідазолу (мерказоліл, метімазол і карбімазол) є більш безпечними препаратами. Проте хворі до початку терапії тіростатікамі повинні бути попереджені про можливі побічні явища та необхідності проведення загального аналізу крові, особливо в період використання максимальних доз препарату, а також негайно звертатися за медичною допомогою до лікаря при появі болю в горлі або фурункульозу, запаленні слизових , підвищенні температури.

Хірургічне лікування показано при тиротоксикоз важкого ступеня, великому збільшенні щитовидної залози, при наявності алергічних та інших реакцій до антітіроідним препаратам, відсутності ефекту від консервативної терапії, в тому числі при тиротоксикоз у дітей та вагітних. Виробляється субтотальная субфасціальна резекція щитовидної залози по О.В. Миколаєву, техніка якої детально описана в багатьох посібниках з ендокринології.

У період підготовки до операції хворому проводять антітіроідную терапію до можливо максимального зняття симптомів тіротоксікоза. Для попередження великої крововтрати під час операції (кровоточивість паренхіми підшлункової залози) протягом 2 тижнів рекомендується прийом препаратів йоду, які не тільки знижують клінічні прояви тіротоксікоза, але й зменшують кровопостачання щитовидної залози. Призначення препаратів йоду поєднують з в-блокаторами, прийом яких необхідно продовжити і в післяопераційному періоді.

Неприпустима скасування антітіроідной терапії у хворих тиротоксикоз. Перш за все це відноситься до в-блокаторів, різка відміна яких особливо небезпечна у хворих з супутньою ішемічною хворобою серця, оскільки в таких випадках часто розвивається гостра ішемія міокарда.

Крім того, можливий розвиток гострої надниркової недостатності у хворих тиротоксикоз після резекції щитовидної залози, якщо передопераційна підготовка включала застосування глюкокортикоїдів і в-блокаторів. З метою профілактики післяопераційного тіротоксіческого кризу рекомендується продовжити тіростатіческой медикаментозну терапію протягом 7-8 днів після субтотальної резекції щитовидної залози з приводу тіротоксікоза.

Після тіроідектоміі можуть розвиватися ранні ускладнення (кровотеча, яка може викликати асфіксію; парез поворотного нерва) і пізні (гіпотіроз, гіпопаратіроз). Можливий рецидив дифузного токсичного зобу.

Лікування радіоактивним йодом показано в наступних випадках: при відсутності ефекту від консервативної терапії, що проводиться протягом тривалого часу, наявності невеликої дифузного збільшення щитовидної залози у хворого старше 40 років; при рецидив дифузного токсичного зобу після хірургічного втручання; при дифузному токсичному зобі, що протікає з вираженою серцево-судинною недостатністю, яка не дозволяє проводити тривалий курс антітіроідной терапії або здійснити хірургічне лікування.

Для цих цілей використовується 1, причому щитовидна залоза хворих, що піддаються цьому виду терапії, повинна добре поглинати радіоактивний йод, що визначається попередньою радіойоддіагностікой. Лікувальна доза радіоактивного йоду залежить не тільки від здатності залози поглинати йод, але і від її розмірів і маси, які визначають за допомогою сканування. Проводився порівняльний аналіз результатів опромінення щитовидної залози 1 в лікувальних дозах 6000-7000 радий (грейГр) і 3500 Гр. Серед 326 хворих, які отримали 1 в дозі 7000 Гр, частота гіпотіроза через 7 років після лікування склала близько 40%, тоді як при дозах 3500 Гр лише 8-9%. Більшість дослідників вважають, що терапевтичні дози 1 3000-4000 Гр повинні бути оптимальними для більшості хворих, тоді як в деяких випадках (важкий тиротоксикоз з проявами серцево-судинної недостатності) ці дози можуть бути збільшені до 5000-6000 Гр.

Лікування дифузного токсичного зобу при вагітності. Дифузний токсичний зоб часто супроводжується порушенням менструального циклу, і вагітність при тиротоксикоз середнього та тяжкого ступеня тяжкості настає рідко. У разі наявності вагітності при лікуванні виникають додаткові труднощі щодо збереження життя плоду, особливо в тих випадках, коли вагітність бажана. При неконтрольованому тиротоксикоз - велика ймовірність спонтанного переривання вагітності. Тому лікування необхідно проводити так, щоб протягом всієї вагітності підтримувалося еутироїдного стан при найменших дозах антітіроідних препаратів.

Застосування будь-яких лікарських препаратів небажано протягом I триместру вагітності (можливість їх тератогенної дії).

Тому при тиротоксикоз легкого ступеня антітіроідние препарати можна не призначати. Слід підкреслити, що вагітність сама по собі робить позитивний вплив на перебіг дифузного токсичного зобу, що проявляється в необхідності зниження дози або навіть скасування антітіроідних препаратів в III триместрі вагітності. У разі необхідності використання тіростатіков перевагу слід віддати пропілтіоурацилом, який менше проходить через плаценту в порівнянні з мерказолілом. Однак можна застосовувати і препарати групи імідазолу. Лікування тіростатікамі проводять максимально низькими дозами, і терапію рекомендується починати пропілтіоурацилом в добовій дозі 300-450 мг, а мерказолілом (карбімазол або тіамазолом) в дозі 15-20 мг на день. По досягненні еутироїдного стану доза тіростатіков знижується: пропілтіоураціла - до 50-150 мг, а мерказоліла - до 5-15 мг на день.

У новонародженого можуть виявлятися ознаки тіротоксікоза, які носять короткочасний характер і обумовлені трансплацентарним переходом тіроідстімулірующіх антитіл. Як правило, тиротоксикоз не вимагає специфічної терапії, і через 2-3 тижні (період напіввиведення імуноглобуліну складає близько 20 днів) проходить без лікування. При виражених проявах тіротоксікоза (значна тахікардія, підвищена збудливість, значна втрата маси тіла, що перевищує фізіологічну) призначається симптоматична терапія. Тіростатікі, як правило, не застосовуються.

Лікування тіротоксіческого кризу починають з введення великих доз тіростатіческой препаратів і, бажано, пропілтіоураціла у зв'язку з тим, що, крім блокади біосинтезу гормонів щитовидної залози, препарат має і периферичну дію, зменшуючи конверсію Т4 в Т3. Початкові дози становлять 600-800 мг; далі препарат вводять по 300-400 мг кожні 6 ч. Первісна ударна доза мерказоліла - 60-80 мг і далі по 30 мг кожні 6-8 ч. Якщо хворий не може прийняти препарат per os, його вводять через назогастральний зонд або в свічках по 25 мг кожні 6 год.

Препарати йоду вводять не раніше, ніж через 1-2 години після початку лікування тіростатікамі; в іншому випадку проісходігнакопленіе йоду в щитовидній залозі, що після зниження дози тіростатіческой препаратів викликає посилення синтезу тіроідних гормонів. Йодисті препарати вводять внутрішньовенно: по 10 мл 10% розчину йодиду натрію або по 1 мл розчину Л юголя кожні 8 год або дають per os no 30-50 крапель один раз на день або по 8-10 крапель кожні 8 ч. Препарати йоду, так само як і тіростатікі, блокують процеси органофікаціі йоду, тобто освіту МІТ і ДІТ, а також знижують біосинтез тіроглобуліна і пригнічують реабсорбцію колоїд і подальше вивільнення з нього Т3 і Т4.

Водорозчинні препарати глюкокортикоїдів (ацетат кортизолу, сукцинат гідрокортизону по 200-400 мг на добу) вводять внутрішньовенно. У разі їх відсутності можна застосовувати дексаметазон по 2-2,5 МГ4 рази на день або еквівалентні дози інших препаратів. Глюкокортикоїди, крім впливу на серцево-судинну систему, зменшують периферичну конверсію Т4 в Т3 і вивільнення тіроідних гормонів з щитоподібної залози.

Для інгібування активності калікреїн-кінінової системи з метою профілактики та терапії тіротоксіческого кризу рекомендується введення інгібітора протеаз трасилола або контрікала в дозі 40 000 ОД в 500 мл ізотонічного розчину хлориду натрію у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Поряд з перерахованими препаратами при тіротоксіческом кризі застосовують адреноблокатори, і в першу чергу Р-адреноблокатори (індерал, обзидан, анаприлін), які вводять внутрішньовенно повільно по 1-2 мг кожні 3-4 ч. У разі застосування per os доза препарату повинна бути збільшена до 20-60 мг кожні 4-8 год. У хворих з наявністю (або зазначенням в анамнезі) симптомів бронхіальної астми слід застосовувати селективні B-блокатори - атенолол або метопролол. Крім впливу на серцево-судинні та психомоторні прояви тіротоксікоза, B-адреноблокатори знижують конверсію Т4 в Т3. У разі збереження на тлі терапії психомоторного збудження показано застосування седативних засобів, і препаратом вибору при цьому є фенобарбітал, який, крім безпосередньої дії, прискорює метаболізм і інактивацію Т3 і Т4.

Можливе застосування резерпіну і гуанетидину (исмелин), проте ці препарати викликають побічні явища у вигляді артеріальної гіпотонії, пригнічення ЦНС; крім того, їх ефект розвивається дуже повільно.

В якості жарознижуючих засобів застосовувати ацетилсаліцилову кислоту і саліцилати не слід, оскільки вони конкурують з Т3 та Т4 за зв'язок з тироксинзв'язуючого білками крові і підвищують рівень вільних Т, і Т4 в крові. Для цих цілей показаний ацетамінофен або амідопірин, який поряд з жарознижуючим ефектом інгібує активність калікреїн-кінінової системи.

При серцево-судинної недостатності застосовуються препарати дигіталісу, діуретики, киснева терапія.

У разі відсутності ефекту від проведеного лікування і при наявності протипоказань до застосування в-адреноблокаторів проводиться плазмаферез або гемосорбція, яка дозволяє вивести надлишок тіроідних гормонів з організму.

Поряд з інфузією різних препаратів (йод, кортикостероїди та ін.) У разі виражених мікроциркуляторних порушень проводиться внутрішньовеннаінфузія 5% розчину глюкози, реополіглюкіну, гемодезу, розчину альбуміну. Слід звернути велику увагу на необхідність підтримання нормального стану енергетичного, водного обміну, рівня електролітів протягом усього періоду лікування.

Лікування офтальмопатии. При поєднанні офтальмопатии з тиротоксикоз слід вжити активних заходів для ліквідації останнього. Деякі дослідники вважають за краще в таких випадках застосовувати лікування радіоактивним йодом або оперативну терапію. Однак клінічна практика показує, що в деяких випадках офтальмопатія розвивається або посилено прогресує після проведення такої терапії. Більшою мірою це відноситься до терапії радіоактивним йодом, тому при поєднанні дифузного токсичного зобу з аутоімунної офтальмопатією, навіть при мінімальних клінічних проявах останньої, проводити радіойодотерапію не слід.

Очні симптоми дифузного токсичного зобу (ретракція повік і ін.) По мірі зникнення симптомів тіротоксікоза також мають тенденцію до регресу. При значно вираженому екзофтальмі особливу увагу необхідно приділяти профілактиці можливої інфекції (очні краплі з антибіотиками). Застосування очних крапель, що містять 5% -й розчин гуанетидину, зменшує ретракцію століття. Сонцезахисні окуляри зменшують світлобоязнь, а застосування «штучних сліз» дозволяє значно зменшити сухість очей.

При офтальмопатії (екзофтальм, хемоз, періорбітальний набряк) поряд з лікуванням тіротоксікоза рекомендується прийом кортикостероїдів, наприклад преднізолону, починаючи з великих доз (60-100 мг на добу), і після досягнення позитивного ефекту (зазвичай через 2-2,5 тижні) поступове зниження дози (тривалість лікування 1,5-3 міс). Результати деяких авторів і наш власний досвід дозволяють рекомендувати наступну схему прийому преднізолону: 60-65 мг протягом першого тижня; 50-55 мг - другого тижня; 40-45 мг - третього тижня; 30-35 мг - четвертого тижня; 20-25 мг - п'ятого тижня; кожну наступну тиждень доза зменшується на 5 мг до 5 мг на день. Цю мінімальну ефективну дозу рекомендується приймати до закінчення лікування (загальна тривалість лікування 2,5-3 міс). У випадку, якщо на одній із зазначених доз відзначається погіршення клінічного перебігу офтальмопатії, необхідно дозу збільшити і потім знижувати до мінімально ефективної. Слід підкреслити, що при скасуванні глюкокортикоїдів щоб уникнути синдрому відміни необхідно протягом останнього тижня преднізолон залишити в дозі 2,5 мг на день або по 5 мг через день.

Якщо, незважаючи на проведене лікування, розвиваються симптоми підвищення тиску в ретробульбарной області (різкий біль в очних яблуках, відчуття виштовхування очей з орбіт, погіршення зору внаслідок здавлення очного нерва), рекомендується збільшити дозу глюкокортикоїдів (іноді до 100 мг на добу). Показано застосування діуретиків та резерпина. Раніше вважалося, що для терапії офтальмопатии глюкокортикоїди переважно вводити ретробульбарно. Наводилися переконливі дані і аргументи на користь ретробульбарного застосування глюкокортикоїдів. Дослідженнями останніх років показано, що ефективність глюкокортикоїдів при системному або ретробульбарном застосуванні однакова (L. DеGгооt і співавт., 1995).

Деякі автори мають задовільні результати при застосуванні такої схеми прийому преднізолону: перші два тижні по 100 мг щодня, а потім по 100 мг через день протягом до 12 тижнів, і далі поступове зниження дози. Nagayama і співавт. (1987) рекомендують так звану пульс-терапію метилпреднізолоном. Щодня протягом трьох днів проводиться внутрішньовенна повільна (протягом 60 хв) інфузія 1 г метилпреднізолону сукцинату натрію. Повторні курси в разі необхідності повторюються кілька разів з тижневими інтервалами.

ПРОГНОЗ. При дифузному токсичному зобі сприятливий. Більш ніж у 60-70% хворих ремісія настає під впливом тіростатіческой терапії, прийому препаратів йоду. Часто ремісія настає спонтанно або в результаті неспецифічної терапії. Численні роботи, опубліковані в 1920-1940 рр., Показують, що під впливом лікування, яке зараз можна розглядати як неспецифічне (санаторно-курортне лікування, фізіотерапія, бальнеотерапія та ін.), У 80-90% наступала ремісія. Це можна пояснити опосередкованим впливом (імуномодулюючу дію) перелічених факторів на імунну систему і відновлення імунно-нейро-гормональних взаємин. Наведені дані підтверджують положення про можливість спонтанної ремісії при дифузному токсичному зобі, як і при інших аутоімунних захворюваннях.

Попередня
Наступна
Перейти до змісту підручника

Інформація, релевантна "Дифузний токсичний зоб (хвороба Грейвса, Базедова хвороба, хвороба Перрі)"

  1. Хронологічний, біологічний, соціальний і психологічний віки і можливі варіанти їх взаємозв'язку
    При виявленні цих рівнів та їх співвідношення хронологічний вік - число прожитих людиною з моменту народження років і місяців - мало що значить для розуміння стану його організму, нажитих їм характеристик особистості, якостей його як суб'єкта діяльності. Набагато інформативніше для отримання правильного судження про всі ці його іпостасях виявляються його біологічний, соціальний та
  2. Наукова новизна і теоретична значущість дослідження
    На основі теоретичного аналізу наукової літератури та результатів власного дослідження з урахуванням специфіки змагальної діяльності обґрунтовані психолого-акмеологические концепція, принципи і психодиагностические технології оцінки, прогнозу і формування психологічної готовності спортсменів вищої кваліфікації силових єдиноборств. Показано, що довготривала психологічна готовність
  3. Педагогічна акмеологія
    План 1. Сутність педагогічної акмеології. Специфіка праці в професії педагога. 2. Критерії та рівні професіоналізму педагога. 3. Види професійної компетентності педагога. 4. Акмеограмма педагога. 5. Акмеологические технології в праці педагога. Ключові слова: педагогічна акмеологія, професіоналізм педагога, акмеограмма педагога, акмеологические технології у праці
  4. «Реалізація психосоціального підходу до проблеми розвитку в розробці теорії ідентичності»
    У другому розділі представлено огляд основних підходів до проблеми ідентичності в сучасній психологічній науці, викладені теоретичні основи психосоціальної концепції розвитку, закладені в дослідженнях ідентичності Е. Еріксона та його послідовників, виявлено основні проблеми, пов'язані з доопрацюванням даної концепції до полідисциплінарного рівня та її використанням у соціально -психологічних
  5. Таджицькі жінки і соціальні зміни: погляд із західного боку
    З метою проведення польового дослідження та збору інформації 1 в рамках дослідницького проекту, 2 проведеного Східноєвропейським Інститутом Берлінського Вільного Університету, мені довелося жити і працювати в Таджикистані протягом майже року. Маючи постійну дислокацію в місті Душанбе, я багато часу провела в різних регіонах Таджикистану: у сільських районах долини Рашт (розташованої на
енциклопедія  баранина  рагу  молочний  запіканка