Головна // Медицина // Педіатрія
Попередня Наступна
Майданник В.Г .. Педіатрія, 2003 - перейти до змісту підручника

Хвороба Віллебранда

Хвороба Віллебранда - аутосомно-домінантне (при деяких формах рецессивное) геморрагическое захворювання, обумовлене спадковим дефіцитом білка VII1R, спорідненого фактору VIIIC згортання крові та відомого як фактор фон Віллебранда, відповідального за адгезію тромбоцитів.

Вважають, що перший опис сімейної кровоточивості із збільшенням часу кровотечі належить Майнот і Лі (1920), докладне вивчення з публікацією - фінському лікаря Е. Віллебранда (von Willebrand), який описав в 1926 р у жителів Аландських островів в Балтійському морі в сім'ях - природних изолятах, з частими родинними шлюбами, захворювання, що характеризується кровоточивістю, і назвав цю хворобу «псевдогемофілія». Він уже встановив, що на відміну від справжньої гемофілії цей діатез успадковується по аутосомно-домінантним типом.

Епідеміологія. Хвороба Віллебранда у дітей по частоті прояву займає друге місце після гемофілії. Точних даних про її поширеності немає, відомо тільки, що нею хворіють жителі всіх континентів і зустрічається вона у 10 хворих на 100 000 населення. Але можливо, що число хворих з даним захворюванням ще більше, так як легкі форми хвороби протікають непомітно.

ЕТІОЛОГІЯ. Причиною хвороби Віллебранда, як і гемофілії А, є порушення синтезу молекули фактора VIII. Однак клініко-лабораторні прояви гемофілії А і хвороби Віллебранда різні. Так, гемофілія А успадковується як рецесивний зчеплений з підлогою ознака і характеризується вираженим порушенням в плазменно-коагуляційному ланці гемостазу на тлі нормальних показників первинного гемостазу. Хвороба Віллебранда передається по аутосомно домінантним типом і проявляється геморагічним діатезом з подвійним дефектом - судинно-тромбоцитарного і коагуляційного ланок гемостазу. Різниця між зазначеними захворюваннями пояснюється порушенням синтезу незалежних за своїми біологічними властивостями субодиниць, що входять у складний комплекс молекули фактора VIII.

Фактор фон Віллебранда - це великий глікопротеїн синтезується клітинами ендотелію, в яких специфічна VIII-мРНК складає 0,3% і надходить у кров у вигляді двох мультімеров з молекулярною масою від 850 тис. До 20 млн дальтон.

Фактор VIIIR здійснює взаємодію між стінкою судин і тромбоцитами, регулюючи їх адгезію в місцях пошкодження ендотелію. Фактор VIIIR бере участь також в регуляції синтезу і секреції і фактора VInC і стабілізує комплекс фактора VIII.

Ген F8vWF досить протяжний і складається з 52 екзонів, розмірами від 40 до 1379 п.о. Величина интронов варіюється у величезних межах (від 100 п.о. до 20 тис п.о.).

Сигнальний пептид і пропептид кодуються першими 17 екзонами, в той час як зріла субодиниця VIIIR-фактора і З'-нетрансльовані область - рештою 35 екзонами. Всередині гена ідентифіковані повторювані послідовності, включаючи 14 Alu-елементів і поліморфний ТСТА-повтор розміром близько 670 п.о. в інтроні 40. Райони гени, що кодують гомологічні домени, мають схожу структуру. На хромосомі 22qll-ql3 виявлений псевдоген довжиною 21-29 тис. П.о., відповідний екзонах 23-34 F8vWF-reHa. Ідентифіковані в ньому сплайсінговие і нонсенс-мутації перешкоджають утворенню функціонального транскрипта.

Найбільше число мутацій ідентифіковані при типі II хвороби Віллебранда. Переважна більшість з них - заміни амінокислот, найчастіше відбуваються в результаті трансцізій в CpG-дінуклеотід.

Мутації при хворобі типу ПА кластеріровани в А2 домені, де ймовірно локалізована сайт протеолітичного відщеплення, в той час як при типі ІВ - в домені, що забезпечує взаємодію з тромбоцитарним глікопротеїнові комплексом (1Ь-1Х рецептором).

Велика група мутацій при формі захворювання ПВ локалізована в сегменті з 11 амінокислот усередині єдиного дисульфідного вигину (loop), що з'єднує цистеїну в 509 і 695-м положеннях. При формі захворювання нормандського типу, мімікрують гемофілію А, фактор Віллебранда структурно і функціонально нормальний, за винятком того, що порушено його взаємодію з фактором VIII. У таких пацієнтів дійсно ідентифікуються міссенс-мутації, розташовані в області гена, що кодує сайти зв'язування фактора VIIIR з фактором VIIIC.

ПАТОГЕНЕЗ. Одна з субодиниць низької молекулярної маси, порушення синтезу якої обумовлює клінічні прояви гeмофіліі А, пов'язана з прокоагулянтной активністю фактора VIII (VIIIiC). Вона забезпечує участь фактора VIII в процесі згортання крові, і для її оцінки використовуються коагуляційні методи. Синтез низкомолекулярной субодиниці здійснюється під контролем Х-хромосоми. Місце синтезу не встановлено. Друга субодиниця високої молекулярної маси визначає участь фактора VIII у здійсненні реакцій первинного гемостазу. Порушення її синтезу лежить в основі патогенезу хвороби Віллебранда, у зв'язку з чим вона названа фактором Віллебранда - vWF [Marder V. et al., 1985]. На відміну від прокоагулянтной субодиниці, синтез vWF контролюється аутосомно хромосомою, що пояснює розходження в характері успадкування гемофілії А і хвороби Віллебранда. Синтез vWF здійснюється ендотеліальними клітинами і мегакариоцитами. У здорових людей vWF являє собою високомолекулярний білок, що з олігомерів з молекулярною масою 500-1200 кДа. При дослідженні за допомогою високоразрешающей електрофоретичної техніки в агарозному гелі визначена складна структура олігомерів, що становлять vWF, у вигляді триплетів з центральною інтенсивної смугою і двох менш інтенсивних з більшою і меншою рухливістю по відношенню до центральної.

У судинно-тромбоцитарном гемостазе vWF відіграє важливу роль, взаємодіючи з рецепторами ДП 16 і ДП 116 / Ша на тромбоцитарной мембрані. Реакція нормального vWF з комплексом ДП 16 може бути викликана in vitro антибіотиком рістоцетін (ристоміцином). Присутність vWF в клітинних структурах судинної стінки, тромбоцитах і плазмі забезпечує умови для адгезії кров'яних пластинок в місці пошкодження судини, здійснення межтромбоцітарних зв'язків і, в кінцевому підсумку, для утворення первинної гемостатичної пробки. Крім того, vWF виконує захисну роль білка-носія по відношенню до прокоагулянтной субодиниці (VII 1: С), сприяючи збереженню її біологічної активності, що дозволяє припустити іншу причину зниження коагуляционной активності фактора VIII при хворобі Віллебранда в порівнянні з гемофілією А.

При цьому захворюванні збільшено час кровотечі (як при тромбоцитопенії), хоча кількість тромбоцитів, як і ретракция кров'яного згустку, залишаються нормальними.
Було висловлено припущення, що це захворювання обумовлене порушенням функції тромбоцитів. Крім того, при цьому захворюванні було виявлено порушення архітектоніки судин і зниження VIII фактора згортання крові. Однак від класичної гемофілії його відрізняли дві ознаки: хвороба Віллебранда в рівній мірі зустрічається як у чоловіків, так і у жінок, і при цій патології чітко збільшено час кровотечі, тоді як при класичній гемофілії воно нормальне. Було також встановлено, що при хворобі Віллебранда дефіцит фактора VIII усувається і час кровотечі скорочується, якщо хворому з Аландських островів перелити

фракцію людської плазми, навіть позбавленої фактора VIII (від хворого на гемофілію А). Тоді прийшли до висновку, що збільшення часу кровотечі не пов'язано ні з порушенням функції тромбоцитів, ні з аномалією капілярів, а викликано дефіцитом плазмового фактора згортання крові.

] Починаючи з цього часу досліджуваний геморагічний діатез стали 'називати хворобою Віллебранда, а плазмовий фактор, який скорочує час кровотечі, - фактором Віллебранда. Встановлено також, що цей фактор є необхідним для адгезії тромбоцитів по краях рани. Антигемофільний глобулін (фактор VIII) являє собою молекулярний комплекс з двох диссоциирующих елементів. Менша молекула володіє коагуляционной активністю (активністю фактора VIII), велика є фактором Віллебранда, що обумовлює адгезію тромбоцитів і одночасно грає роль «носія» фактора VIII в циркулюючої крові. Синтез фактора VIII залежить від Х-хромосоми, в той час як синтез фактора Віллебранда (в стінках судин) знаходиться під впливом аутосомно хромосоми. При класичної гемофілії продукція фактора VIII знижена або взагалі відсутня, в той час як вміст фактора Віллебранда нормальне, і тривалість кровотечі не збільшена. При хворобі Віллебранда знижено або відсутній освіту самого фактора Віллебранда, і час кровотечі збільшено. Крім того, в кровотоці не визначається і VIII фактор через відсутність білка-носія, тобто фактора Віллебранда. Передається хвороба Віллебранда по аутосомно-домінантним типом, тому її можуть успадкувати і син, і донька. Дитина-гомозигота володіє більш важкою формою хвороби, ніж його гетерозиготні батьки, і тому більш виражена кровоточивість зустрічається у дітей, які народжуються від кровноспоріднених шлюбів. Тромбоцити прикріплюються саме до країв рани фактором Віллебранда. В кровотоці припускають замкнуту молекулу цього чинника, яка розгортається при контакті зі стінками рани. З неї вивільняються деякі структури, до яких і прикріплюються тромбоцити. Таким чином, генез кровоточивості при хворобі Віллебранда обумовлений порушенням адгезивности тромбоцитів при відсутності фактора Віллебранда в плазмі хворих. У лабораторній діагностиці чітко виражені два тести: збільшення часу кровотечі по Дьюка і порушення адгезивности тромбоцитів (до скла і колагену). Крім того, знижено фактор Віллебранда (1 ОД / мл) в крові хворого, і це головне.

КЛІНІКА І ДІАГНОСТИКА. Хвороба Віллебранда характеризується, насамперед, кровоточивістю із слизових оболонок. Епізоди кровоточивості починаються вже при народженні і проявляються великими, напруженими і болючими підшкірними і міжм'язового гематомами.

Найбільш часті при хворобі Віллебранда носові кровотечі, внутрішньошкірні і підшкірні крововиливи. Тяжкість хвороби може наростати, збільшуватися частота і тривалість спонтанних і посттравматичних кровотеч з порожнини рота (екстракція зуба, тонзилектомія). У дівчаток описані меноррагии, нерідко починаються при першій же менструації, а також важкі шлунково-кишкові кровотечі та крововиливи в мозок.

При важкій формі хвороби спостерігалися крововиливи у великі! суглоби, але вони дуже рідкісні і не закінчуються розвитком остеоарт-, 'троянда, як при гемофілії. З віком кровоточивість має тенденцію до стихання, можливо малосимптомний перебіг хвороби у вигляді рідкісних носових кровотеч.

Незважаючи на конкретність перерахованих ознак хвороби Віллебранда, аналіз численних спостережень свідчить, що для цієї патології характерні поліморфізм і нестабільність клініко-лабораторної характеристики. З лабораторних ознак хвороби Віллебранда найбільш часто виявляють у хворих подовження первинної тривалості кровотечі, зниження активності факторів УШ: С і vWF. Однак одномоментно вони відзначаються лише у 47% хворих, у той час як у решти спостерігається те або інше поєднання патологічних ознак захворювання. Це пояснюють значними варіаціями кількісних і якісних аномалій vWF як у плазмі, так і в тромбоцитах у різних хворих даної групи.

Залежно від механізму порушення синтезу vWF в даний час розрізняють 7 типів хворобі Віллебранда - I, II А-IIе і III.

Тип I хворобі Віллебранда - це так звана типова форма захворювання з аутосомно домінантним способом спадкування. Для неї характерний виключно кількісний дефект синтезу vWF, який за своєю якістю не відрізняється від нормального: в ньому присутні олігомери всіх розмірів з нормальною триплетної структурою. Виділяють два варіанти типу I хворобі Віллебранда: 1-й варіант - в плазмі і тромбоцитах визначається низький рівень vWF; 2-й варіант в плазмі кількість vWF значно знижено, але в тромбоцитах рівень його не відрізняється від норми. Отже, при I типі знижена концентрація всіх мультімеров в плазмі, але їх якість не порушено. Генетично ця форма захворювання підрозділяється на рецесивні і домінантні варіанти. Типи ПС і III - рецесивні.

Тип II хвороби Віллебранда, на відміну від типу I, характеризується широкою варіабельністю кількісних і якісних аномалій vWF в плазмі і тромбоцитах. Спільною рисою всіх описаних варіантів типу II є відсутність в структурі vWF великих олігомерів. Отже, тип II характеризується якісними аномаліями фактора УШЯ, що виражаються в зменшенні здатності формувати великі мультімери (типи ПА та ПС) або в збільшенні швидкості їх виведення з плазми (тип ІВ).

Всі варіанти типу II хворобі Віллебранда можна розділити на дві основні групи.

До 1-ї групи належать форми IIА і IIВ, при яких відсутність в vWF великих олігомерів пов'язано з підвищеним протеолітичним розщепленням білка, але триплетна структура окремих олігомерів не порушена. Рівень vWF в плазмі і тромбоцитах у хворих з варіантом хвороби ПА може бути нормальним або трохи зниженим.


Для форми ІВ хворобі Віллебранда характерна наявність нормального vWF в тромбоцитах. Навпаки, в плазмі кількість білка vWF знижено за рахунок відсутності в ньому великих олігомерів. Особливістю цієї форми є підвищена реактивність плазмового vWF по відношенню до тромбоцитарним рецепторам. Це проявляється тим, що значно менші концентрації ристомицина, ніж в нормі, викликають агрегацію тромбоцитів як у плазмі хворого, багатої пластинками, так і в «відмитої» системі (бестромбоцітная плазма хворого і тромбоцити донора).

До 2-ї групи типу II хворобі Віллебранда відносять варіанти ПС, IID, НЕ, IIF і IIG, для яких також характерна відсутність великих олігомерів в білку vWF, але воно не пов'язане з протеолітичним розщепленням. Ці варіантні форми характеризують порушення триплетної структури окремих олігомерів як в плазмовому, так і в тромбоцитарном vWF: відсутність нормальних смуг (ПС), поява додаткових аномальних смуг (IID), зміна електрофоретичної рухливості смуг (НЕ, IIF, IIG).

Тип III являє собою найбільш важку форму захворювання, при якій фактор V1IIR, як правило, відсутня. Отримано докази, що такі пацієнти є гомозиготами або компаундами по нонсенс-мутацій, що виявляється в одній дозі у хворих типу I. При цьому ж типі захворювання виявлено кластер мутацій зі зсувом рамки зчитування, що виникає в результаті делеції одного з 6 цитозин в положенні 2679-2684 екзона 18. Саме така мутація була виявлена в сім'ї, зареєстрованої вперше фон Віллебранда в 1926 р У деяких її членів, як було встановлено недавно, вона перебувала в компаунді з мутацією P1266L, що виникла в результаті рекомбінації між геном F8vWF і псевдогенов.

Діагноз хвороби Віллебранда нескладний тільки при важких випадках захворювання, коли у хворих виявляються всі характерні клініко-лабораторні ознаки: геморагічні прояви переважно з судин слизових оболонок, аутосомно-домінантний характер успадкування, зниження коагуляционной активності VIII: C на тлі нормальних або помірно порушених показників часу згортання крові; подовження первинної тривалості кровотечі, зниження ретенції кров'яних пластинок і агрегації їх у присутності ристомицина, на тлі нормального числа тромбоцитів і нормального часу згортання крові по Лі-Уайту. Але якщо клініка геморагічного синдрому виражена помірно, то у хворих можуть бути відсутні ті чи інші симптоми, типові для хвороби Віллебранда. У таких випадках слід проводити повторні (не менше 2-3 разів) лабораторні дослідження, переважно в періоди підвищеної кровоточивості, у хворих, а також у їх родичів, що дозволяє виявити максимальне число характерних ознак захворювання.

Диференціюють хвороба Віллебранда насамперед з тромбоцитопенічна пурпура, від неї хвороба Віллебранда відрізняється спадкової отягощенностью і нормальним числом тромбоцитів; з тромбастенію Гланцмана, на відміну від якої при хворобі Віллебранда спостерігається нормальна ретракция кров'яного згустку і знижений вміст фактора VIII.

Від гемофілії хвороба Віллебранда відрізняється нормальним часом згортання крові, збільшенням тривалості кровотечі і аутосомно-домінантним типом успадкування.

Тромбоцітоастенія (тромбастенія) Гланцмана - геморагічний діатез, якому властиві подовження часу кровотечі (по Дьюка), відсутність або різке ослаблення ретракции кров'яного згустку при нормальному вмісті тромбоцитів, нормальному приклеюванні пластинок до волокон колагену (з нормальною реакцією звільнення внутрітромбоцітарних чинників - АТФ, АДФ, серотоніну , фактора 4 і ін.) і не наступаючої подальшою агрегацією тромбоцитів. Тромбоастенія Гланцмана - найбільш яскрава представниця спадкових дізагрегаціонние ТРОМБОЦИТОПАТІЙ, відома з 1918 р як передається по рецессивно-аутосомним або домінантним з неповною пенетрантністю типу. В подальшому було встановлено, що основну роль в тромбастенії Гланцмана відіграє спадковий дефіцит глікопротеїдів в оболонках тромбоцитів, внаслідок чого порушується їх взаємодія з агрегуються агентами. Для клінічної картини хвороби Гланцмана характерний петехіальні-плямистий тип кровоточивості: часті крововиливи в слизові, петехії, синці і навіть гематоми на шкірі, у дівчаток можлива сильна метрорагія. Хвороба протікає з періодами ремісій і рецидивів. Діагноз ставиться на підставі порушення адгезивної-агрегационной функції тромбоцитів, зниження ретракції кров'яного згустку при нормальних кількості і розмірах тромбоцитів. Тромбоцитопатія, що відрізняється від хвороби Гланцмана ізольованим порушенням адгезивности тромбоцитів (макроцитарная тромбоцітодістрофія Бернара-Сульє), виникає в результаті відсутності в мембрані тромбоцитів глікопротеїну 1, що взаємодіє з плазмовими факторами (фактор Віллебранда). Крім того, при аномалії Бернара-Сульє причиною появи геморагічного діатезу служать гігантські розміри тромбоцитів, що досягають у діаметрі 6 8 мкм, іноді помірна тромбоцитопенія. Порушена адгезія тромбоцитів до колагену і склу.

На відміну від хвороби Віллебранда, при якій адгезія тромбоцитів не настає в зв'язку з відсутністю фактора Віллебранда, тромбоцито-дистрофія Бернара-Сульє пов'язана з дефектними тромбоцитами, не здатними до адгезивности, так як вони позбавлені рецепторів, що взаємодіють з фактором Віллебранда. Додавання нормальної плазми, корригирующей гемостаз при хворобі Віллебранда, не усуває патогенетичних порушень при тромбоцітодістрофія Бернара-Сульє.

ЛІКУВАННЯ. Терапевтичні заходи при хворобі Віллебранда зводяться до здійснення гемостазу та заповненню крововтрати. Вводиться кріопреципітат фактора VIII (з яким зчеплений фактор Віллебранда, УIII-vWF) в дозі не менше 15 ОД / кг через день, призначають також аминокапроновую кислоту - 0,1 г / кг / добу, адооксон - 0,025% по 1 мл внутрішньом'язово 2 рази в день.

ПРОФІЛАКТИКА. З метою попередження кровоточивості, так само як і при гемофілії, необхідно виключити травматизм і прийом аспірину. У медико-генетичних консультаціях особам, які страждають на хворобу Віллебранда, рекомендувати шлюб без потомства, у всякому разі вони повинні бути попереджені про можливість народження в сім'ї дитини, що страждає кровоточивістю. Диспансерне спостереження за дитиною має здійснюватися весь час, до передачі його терапевта.

Попередня
Наступна
Перейти до змісту підручника

Інформація, релевантна "хвороба Віллебранда"

  1. Апробація та впровадження результатів дослідження
    Матеріали дослідження обговорювалися на міжнародних конференціях (Томськ, 1998; Томськ, 2003; Томськ, 2004; Таллінн, 2005; Томськ, 2005; Сочі, 2006; Москва, 2006), всеукраїнських (Томськ, 1998; Ярославль, 1998; Москва, 1998; Томськ, 2002; Новосибірськ, 2005; Курськ, 2006; Твер, 2006; Кемерово, 2006; Москва, 2006; Самара, 2007; Санкт-Петербург, 2007; Москва, 2007: Уфа, 2007), міжрегіональних та регіональних
  2. Конц. Самоактуалізації Маслоу і акмеологія
    З точки зору А. Маслоу, людина зосереджений на тому, щоб стати тим, чим дозволяє стати його потенціал. Основна лінія його роздумів в цьому випадку полягає в тому, що людина піднімається над тими мотивами, які є для нього спільними з тваринним світом. Така концепція особистості не може існувати без міцної основи у вигляді повного гетеростаз. Ця думка особливо актуальна для
  3. Обмежує рішення
    Техніка самокорекції і самопрограмування, сприяє розв'язанню особистих проблем [12] (див. Рис. 10). РІС. 10. Схема психотехнології "Обмежує рішення". 1. злети над тимчасовою лінією, поверніться назад в минуле і вниз до того моменту (E), коли Ви прийняли рішення, яке тепер обмежує ваші дії. (Примітка: Цей метод не годиться для травми і фобії!) 2. Зверніть
  4. Практична значимість дослідження
    Виділена структура професійної компетентності фахівця з вищою технічною освітою забезпечує успішність професійної діяльності в наукомістких інноваційних виробництві. Розроблено автоматизовані технології для розвитку спеціальної компетентності та навчання студентів методам імітаційного моделювання. Розроблено автоматизовану систему для аналізу стилю
  5. Генетичні аспекти карієсу, хвороб пародонту, розщелени верхньої губи та піднебіння
    Відомо, що на резистентність зубів до карієсу впливають багато генетичні чинники. А. А. Зубов і Л. Т. Левченко (1981), І. А. Бальчюнене (1985) відзначали, що певною мірою резистентність залежить від морфологічних ознак зубів (наявність і будова борозенок, ямок, розміри зуба, його диференційованість). У осіб, резистентних до карієсу, більш архаїчне будова жувальної поверхні
енциклопедія  баранина  рагу  молочний  запіканка